Ennek a ritka betegségnek az etiológiája ismeretlen; a patogenezis azonban autoimmun. Az autoimmun etiológia bizonyítékai közé tartozik a beszivárgó T-sejtek kóros megállapításai, az antigén-antitest komplexek jelenléte az érintett porcokban, a II-es típusú kollagén és más kollagén-antigének elleni sejtes és humorális válaszok, valamint az a megfigyelés, hogy az immunszuppresszív kezelési rendek leggyakrabban elnyomják a betegséget.
Humorális válasz
A porcos szövetek autoimmun károsodásának sajátossága arra késztette a kutatókat, hogy teszteljék azt a hipotézist, miszerint a porc-specifikus autoantitest központi szerepet játszik a visszaeső polichondritis. Különböző vizsgálatok szerint a porc-specifikus II, IX és XI típusú kollagén elleni antitestek a relapszáló polichondritisben szenvedő betegek 30-70% -ában vannak jelen. A kutatók azt találták, hogy a II-es típusú kollagén elleni antitestek jelen vannak az akut relapszusos polichondritis epizódok során, és hogy a szintek korrelálnak az epizód súlyosságával.
A prednizonnal történő kezelés az antitest titer csökkenésével jár. Úgy gondolják, hogy az I., II. És III. Típusú kollagén elleni antitestek porcrombolásból származnak; felvetették, hogy az antitestek képződnek elsődleges eseményként a relapszusos polichondritisben. A II. Típusú antikollagén antitestek azonban nem specifikusak a relapszusos polichondritisre; más arthritidekben azonosították őket, mint például a rheumatoid arthritis (RA). Az antitestek epitóp-specifitása a relapszusos polichondritisben eltér az RA-ben előfordulóktól, ami a kialakulás és a patofiziológiai szerepek különböző mechanizmusaira utal.
Autoantitestek kisebb porc-specifikus kollagének (azaz IX-es típusú) ellen és XI.) leírtak. Ezek nagyobb valószínűséggel a II-es típusú kollagén elleni antitestekkel együtt találhatók relapszáló polichondritisben szenvedő betegeknél. Ezenkívül a matrilin 1, egy extracelluláris mátrixfehérje túlnyomórészt trachealis porcban expresszálódó antitestjeinek szintje szignifikánsan magasabb volt relapszáló polichondritisben szenvedő betegeknél, különösen légúti tünetek esetén, mint Wegener granulomatosisban, szisztémás lupus erythematosusban vagy RA-ban szenvedő betegeknél és egészséges kontrollok.
A relapszusos polichondritisben szenvedő betegek többségénél a korai akut fázisban magas volt a antifetális porc antitestek titere. Az antifetális porc antitesteket 9 betegből 6-ban, 260-ból pedig csak 4-et (1,5%) találtak, kizárólag régóta fennálló betegségben. A relapszusos polichondritisről egy relapszusos polichondritisben szenvedő anya újszülöttjénél készült jelentés arra utal, hogy a placentán kereszteződő antitestek szükségesek és elegendőek a teljes klinikai szindróma kiváltásához.
Proteomikai megfigyelés használata az azonosításhoz relapszáló polichondritisben szenvedő betegek mindenütt jelenlévő sejtfehérjéi, a kutatók 5 olyan fehérjét azonosítottak, amelyek autoantigének lehetnek. Ide tartoznak (1) a tubulin-alfa mindenütt jelenlévő / 6, amelyek családként a mikrotubulusok fő alkotóelemei; (2) vimentin, köztes szálfehérje; (3) alfa-enoláz; (4) kalretikulin, a Ca2 + -kötő chaperon, amely nélkülözhetetlen a szív fejlődéséhez; és (5) kolligin-1/2. A tubulin-alfa kivételével mindegyiket autoantigénként írták le más autoimmun betegségeknél (pl. RA, vegyes kötőszöveti betegség, Behçet-betegség). Bár más autoimmun állapotokban beszámoltak a tubulin-alfa elleni autoantitestekről, a tubulin-alfa láncokkal szembeni immunglobulin G (IgG) antitestekről ritkán számoltak be, és diagnosztikus értékük lehet a relapszusos polichondritisben szenvedő személyeknél.
Sejtes válasz
Noha a limfociták és a neutrofilek gyulladásos infiltrátuma a relapszáló polichondritis domináns szövettani kórképi jellemzője, kevés figyelmet fordítottak a sejtes immunválaszok ebben az állapotban. A relapszusos polichondritis és a HLA-DR4 összefüggése szintén autoimmun patogenezist sugall. Megállapították, hogy a HLA-DR4-ben szenvedő egyének relatív kockázata 2 a relapszusos polichondritis kialakulásában. A tanulmányok a genetikai tényezők szerepét javasolják a relapszusos polichondritis kialakulásának kockázatának meghatározásában.
Egy elegáns kettős transzgénikus egérmodell további bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a HLA asszociációk fontosak a relapszus kialakulásában. polichondritis. A modell bebizonyította, hogy egynél több HLA II. Osztályú molekulára lehet szükség a fogékonyság kifejezéséhez. A modell fontos szerepet játszik a sejtek által közvetített immunválaszokban, és lehetőséget nyújt a patogenezisének részletes megismerésére.
Természetes gyilkos T (NKT) sejtek, limfociták más T, B és természetes gyilkos sejtek kétféle változatban kaphatók: CD4 + és CD4- / CD8-.Az antigént bemutató sejtek a fő hisztokompatibilitási komplex-szerű CD1d molekulán keresztül mutatják be az NKT sejtek antigénjét. Az NKT-sejtek száma és működése csökkent számos más autoimmun betegségben, beleértve a szklerózis multiplexet, az RA-t, a szisztémás lupus erythematosust, a szisztémás szklerózist és az 1-es típusú diabetes mellitust.
A kutatók számszerűsítették CD4- / CD8- és CD4 + V-alfa + V-béta11 + NKT sejtek, és csökkent aktivitást találtak aktív vagy nyugvó relapszusos polichondritisben szenvedő betegeknél az egészséges kontrollokhoz képest. A szekretált citokin profil és az alfa-galaktozilceramiddal töltött CD1d NKT sejtekhez való kötődésének elemzése arra utal, hogy a CD4 + NKT sejtek fontos szerepet játszanak a T1-segítő válaszkészségében relapszusos polichondritisben szenvedő betegeknél.
Klinikai fellángolást szenvedő, relapszusos polichondritisben szenvedő 22 beteg 17 citokinjének szérumszintjét hasonlítottuk össze az életkornak megfelelő kontrollok szintjével. A citokinek közül három, az interleukin 8, a makrofág gyulladásos 1-alfa fehérje és a monocita kemoattraktáns fehérje-1, szignifikánsan magasnak bizonyult relapszusos polichondritisben szenvedő betegeknél. Mindhárom kemokin proinflammatorikus, és a neutrofilek, az eozinofilek és a monociták / makrofágok felhalmozódását és aktivációját eredményezi.
Ezenkívül egy kutatócsoport egy betegnél T-sejteket talált a II-es típusú kollagén ellen. Egy T-sejt klónt azonosítottak, és megállapították, hogy specifikus a II. Típusú kollagén peptid egy bizonyos régiójára. Ez a kutatás azt jelzi, hogy a II-es típusú kollagénre adott T-sejt-válasz szerepet játszhat.
Állatmodellek
Az egér- és patkánymodellek hasznosak voltak a kiújuló polichondritis autoimmun eredetének tisztázásában. A patkányok natív II. Típusú szarvasmarhafélék kollagénnel történő immunizálása bilaterális aurikuláris chondritist eredményezett, szövettani eredményei hasonlóak voltak a humán relapszusos polichondritis megállapításaihoz 88-ból 12 (14%) patkányból. Ezenkívül 12 patkány közül 8-nál ízületi gyulladás alakult ki. A súlyos aurikuláris chondritist immunfluoreszcencia kísérte az IgG és a C3 szempontjából az érintett porcokban, valamint a keringő IgG-vel, amely reaktív volt a natív szarvasmarha II típusú kollagénnel szemben.
Patkányok különböző törzsének immunizálása a natív csaj II. típusú kollagénjével a tervezett kollagén által kiváltott ízületi gyulladás mellett az aurikuláris chondritis is társult. A biopsziás vizsgálatok azt mutatták, hogy a néhány aurikuláris elváltozás IgG-t és C3-ot tartalmazott. A natív II típusú kollagén ellen antitesteket találtak a patkányok szérumában, amelyeknél az aurikuláris chondritis alakult ki, és a patkányokban, amelyek kollagén indukálta ízületi gyulladásban szenvedtek.
Bár a legtöbb adat a porc kollagénjeire utal, mint immunok a relapszáló polichondritisben, a patkányok immunizálása matrilin 1-gyel, egy nem kollagén porc-mátrixfehérjével, összefügg a relapszusra emlékeztető klinikai szindróma kialakulásával. polichondritis. A szindróma abban különbözött jelentősen a kollagén immunizációs betegség modelljétől, hogy elsősorban a légcső, az orr porcai és a vesék voltak érintettek, az ízületek és az aurikulák kíméltek. A Matrilin 1 a legmagasabb szinten található a légcső porcában és az orrszeptumban, ami valószínűleg megmagyarázza a megfigyelt klinikai különbségeket. A Matrilin 1 megtalálható a felnőtt kori porcban és a costochondralis porcban is, az ízületi porcokban pedig hiányzik. A matrilin 1 humorális és sejtes válaszainak jelenlétét olyan betegeknél mutatták ki, akiknél jelentősen érintett volt az aurikuláris, az orr és a tracheobronchialis porc, valamint kevés az ízületi gyulladás.
Ugyanezek a kutatók kulcsfontosságú szerepet játszottak a B-sejtek és a C5 szempontjából a relapszáló polichondritis-szerű tünetek kiváltásában. Ezenkívül nemrégiben felismerték a matrilin 1-specifikus antitestek patogenitását matrilin 1-indukált relapszáló polichondritis egér modelljükben. A szerzők megjegyzik, hogy a B-sejtek, a komplement és a sejtek által közvetített immunitás szerepének további vizsgálatára van szükség a komplex betegség jobb megértéséhez.
Nemrégiben a HLA-DQ6a8b-t expresszáló transzgénikus egereknél spontán polichondritis alakult ki középkorban. Ezt az állapotot az aurikuláris és az orr chondritis jellemzi polyarthritisszel. A II. Típusú kollagén által kiváltott polichondritisben szenvedő egerekkel szemben a spontán polichondritisben szenvedő egerek nem mutatják a mindent elsöprő II. Típusú kollagén immunválaszt, és a visszatérő polichondritis jobb állati modelljeként szolgálhatnak.
Egyéb autoimmun rendellenességek
A relapszáló polichondritis autoimmun etiológiájának hipotézisét támasztja alá egyéb autoimmun rendellenességek magas prevalenciája is a relapszusos polichondritisben szenvedő betegeknél . McAdam és mtsai arról számoltak be, hogy a relapszusos polichondritisben szenvedő betegek 25-35% -ának volt egyidejű autoimmun betegsége.
Táblázat.Visszatérő polychondritisben szenvedő betegeknél jelentett autoimmun állapotok (Nyissa meg a táblázatot egy új ablakban)
Ezenkívül számos jelentés összekapcsolta a relapszusos polichondritist belső malignitással. Úgy gondolják, hogy ezekben az esetekben paraneoplasztikus. A mögöttes rosszindulatú daganat leggyakrabban hematológiai jellegű, de szolid tumorokat is leírtak.
A bél mikrobiómájának megváltoztatása
Shimizu és munkatársai azt javasolják, hogy a kiújuló polichondritis patogenezise a bél mikrobiotájának megváltozását is magában foglalja. Vizsgálatuk megállapította, hogy a relapszusos polichondritisben szenvedő betegek bélmikrobiome nagyobb számú mikrobát tartalmaz, amelyek propionátot termelnek, amely rövid láncú zsírsav, amely befolyásolhatja az interleukin-10 (IL-10) -termelő szabályozó T (Treg) sejtek differenciálódását bélhez kapcsolódó limfoid szövetek.
Ezek a szerzők azt sugallják, hogy a relapszusos polichondritisben a bél T-sejtjeinek túlzott propionáttal történő folyamatos stimulálása az IL-10 spontán termeléséhez és az azt követő T-sejtek refrakter periódusához vezet. Viszont a Treg sejtek aktiválásakor bekövetkező hiperszponzivitása összefüggésbe hozható a PBMC általi termeléssel és az azt követő chondritisrel.
eredményeink azt sugallják, hogy a propionátot termelő bélmikrobák dominánssá váltak, ami az RP-ben szenvedő betegek aktiválásakor hibás Treg-sejtműködéshez vezetett. A Treg-sejtek csökkent IL10-termelése és a gyulladásos citokin tumor-nekrózis faktor – PBCM által termelt TNFα-termelés növekedése chondritishez vezethet relapszusos polichondritisben szenvedő betegeknél.