Megosztás
A lipoprotein (a) vagy az Lp (a) jellegzetes részecske, kettővel komponensek: egy lipoprotein mag, amely hasonlít az LDL-re, valamint egy héj, amely apolipoproteint (a) vagy apo (a) tartalmaz. Az is megkülönböztető, hogy a lipidkezelés egyik végső határának nevezték el – és jó okkal. A megnövekedett vér Lp (a) szintje elsősorban az LPA gén genetikai variációinak köszönhető, amelyek az apo (a) -t kódolják, és nem csökkenthetők diétával, testmozgással vagy a jelenlegi lipidcsökkentő terápiákkal.
A kettős whammy
“Az LDL ateroszklerotikus hatásainak és az apo (a) protrombotikus hatásainak ötvözésével az emelkedett Lp (a) lényegében a káros atherothrombotikus hatások kétszeresét adja az érintett egyéneknek” – magyarázza Steven Nissen, MD , A Clevelandi Klinika Szív & Érrendszeri Intézetének tudományos főigazgatója.
Ezek a hatások a szív- és érrendszeri megbetegedések fokozott kockázataként – és gyakran felgyorsult folyamatként – nyilvánulnak meg, nevezetesen korai miokardiális infarktus (MI), vénás tromboembólia és meszes aorta szűkület.
Érdekes, hogy annak ellenére, hogy az LDL-C csökkentésében az elmúlt három évtizedben előrehaladtunk, a betegek egy része továbbra is fennáll, akiknek az LDL-C szintje nem sztatinokkal vagy más lipidcsökkentő gyógyszerekkel végzett optimális terápia után a vártnak megfelelően csökken jelölések. Az úgynevezett sztatin-rezisztencia ezen eseteinek egy részében a tettes nagyon magas Lp (a) szint, amely hozzájárul az LDL-C laboratóriumi mérésekhez.
kockázat
A normál Lp (a) szinteket 25 mg / dl-nél alacsonyabbnak tekintik, az aterotrombotikus események jelentős kockázata 50 és 70 mg / dl között kezdődik és ezután emelkedik. És ez a kockázat egyáltalán nem ritka: 64 millió amerikai lakos Lp (a) szintje 60 mg / dl vagy magasabb. Több mint 3 millió embernek 180 mg / dl vagy annál magasabb szintje van, ami rendkívül nagy kockázatot jelent.
Az ilyen széles körű és jelentős klinikai tétek ellenére az Lp (a) szinteket a klinikai gyakorlatban ritkán mérik, elsősorban azért, mert eddig nem voltak hatékony Lp (a) -csökkentő gyógyszerterápiák. Ez magában foglalja a sztatinokat, amelyek valójában kissé megemelhetik az Lp (a) szintet.
A terápiáknak ez a hiánya valószínűleg hamarosan véget ér, azonban egy vagy több géncsendesítési megközelítésnek köszönhetően az Lp (a) redukció jelenleg vizsgálat.
Antiszensz oligonukleotid megközelítés alkalmazása
A legtávolabbi megközelítés antiszensz oligonukleotid (ASO) terápiát foglal magában, és egy újonnan indított, 3. fázisú vizsgálat középpontjában áll, a Cleveland Clinic koordináló központ, Dr. Nissen mint a tanulmány elnöke és a Clevelandi Klinika megelőző kardiológiai vezetője, MD, Leslie Cho, mint fő kutató.
“Az ASO géncsendesítési megközelítése egyszálú DNS-t foglal magában, amely a messenger RNS-hez kötődik, amelyet később lebontanak, hogy az apo (a) előállításához szükséges üzenet soha ne kerüljön továbbításra “- magyarázza Dr. Nissen (lásd az ábrát).” Mintha kikapcsolnád az emelkedett Lp-ért felelős LPA gént ( a) szintek. ”
ábra. Az Lp (a) antiszensz terápia hatásmechanizmusa. Az antiszensz oligonukleotid (ASO) egy DNS-szerű szál, amely egyesül az apolipoprotein (a) vagy az Apo (a) előállításáért felelős hírvivő RNS-sel. Az Apo (a) és az ASO komplexét ezt követően az RNázok lebontják. Apo (a) hiányában az Lp (a) részecske nem állítható össze, és a keringési szint akár 80% -kal is csökken.
Megjegyzi, hogy a speciális ASO-terápia, más néven Az APO (a) -LRx-t N-acetil-galaktozaminnal (GalNAc3) konjugálják, amely a hepatociták felszínén található asialoglikoprotein receptor hatékony liganduma. “Ez a megközelítés elősegíti, hogy a terápia felhalmozódjon a májban, így az nem sokat tartózkodik a keringésben, ami minimalizálja a lehetséges káros hatásokat” – mondja.
A GalNAc3-mal történő konjugáció akár 30- az újonnan közzétett, 2. fázisú vizsgálati adatokban 286 betegnél (N Engl J Med. 2020; 382: 244-255) 20 mg APO (a) -LRx hetente egyszer átlagosan 80% -kal csökkentette a plazma Lp (a) szintjét, figyelemre méltó biztonsági kérdések nélkül.
Négy éves klinikai eredmények vizsgálata
Az új, 3. fázisú vizsgálat, amelyet Dr. Nissen, az Lp (a) HORIZON (NCT04043552) elnöki szék, amelynek célja világszerte 7680 beteg körében véglegesen felmérni az APO (a) -LRx hatékonyságát és biztonságosságát. A résztvevők megállapítják a szívkoszorúér betegségét, és a két Lp egyikébe ( a) rétegek: ≥70 mg / dl és ≥90 mg / dL.Optimális háttérterápiában részesülnek, beleértve a sztatinokat, és randomizálták négyéves kezelésre, placebo vagy APO (a) -LRx 80 mg-mal, szubkután injekció formájában, havonta egyszer.
Lp (a) A HORIZON eredménykísérlet, amelynek elsődleges mértéke a kardiovaszkuláris halál, a nem fatális MI, a nem fatális stroke vagy a sürgős koszorúér-revaszkularizáció kórházi kezelést igénylő komplex végpontjának első előfordulásáig eltelt idő. Az eredményeket a kiindulási Lp (a) szint mindkét rétegére (≥70 és ≥90 mg / dL) értékeljük. A tanulmány várhatóan 2024-ben fejeződik be.
“Ez egy olyan kutatás, amelynek óriási közegészségügyi következményei vannak” – jegyzi meg Dr. Nissen. “Az Lp (a) redukció valóban a lipidkezelés egyik utolsó határa. Optimistaak vagyunk, mivel ez a vizsgálat beindul. ”
Megosztás
- antiszensz oligonukleotid diszlipidémia lipoprotein (a) Lp (a)