MEDSAFE (Magyar)

Publikálva: 2014. március 6.

Kábítószer-anyagcsere – a citokróm P450 3A4 jelentősége

Ez a cikk több mint öt éves. Előfordulhat, hogy egyes tartalmak már nem aktuálisak.

Vényköteles frissítés 35 (1): 4–6
2014. március

A citokróm P450 enzimek nélkülözhetetlenek számos gyógyszer és endogén vegyület anyagcseréjéhez. A CYP3A család a májban a CYP izoformák leggyakoribb alcsaládja. Legalább négy izoforma létezik: 3A4, 3A5, 3A7 és 3A43, amelyek közül a 3A4 a legfontosabb1.

A CYP3A4 hozzájárul az epesav méregtelenítéséhez, a szteroid hormonok hatásának megszüntetéséhez és a fitokémiai anyagok eliminálódásához az ételekben és a gyógyszerek többsége2,3.

A Medsafe weboldal (www.medsafe.govt.nz) és az új-zélandi recept (www.nzf.org.nz) adatlapjai hasznos információforrások a egyéni gyógyszer-gyógyszer interakciók.

Az életkorral összefüggő változások és nemek közötti különbségek

A CYP3A4 expressziójának, tartalmának és aktivitásának magzati szintje nagyon alacsony, de úgy tűnik, hogy körülbelül egy év alatt éri el a felnőtt szintet A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a nők gyorsabban metabolizálják azokat a gyógyszereket, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, mint a férfiak (20-30% -os növekedés) 4. Az elemzések körülbelül kétszer magasabb CYP3A4 fehérje szintet mutattak nőkben, mint a férfi szövetminták3,4.

Elhelyezkedés

A CYP3A4 főleg a májban és a vékonybélben található, és ezekben a szervekben a leggyakoribb a citokróm1. A belekben a CYP3A4 szintje azonban nincs összefüggésben a májéval.

Néhány olyan gyógyszer, amely a CYP3A4 szubsztrátja, orális (de nem intravénás) biohasznosulással rendelkezik a bél metabolizmusa miatt. Ezen szubsztrátok biológiai hozzáférhetőségét drámai módon megváltoztatja a CYP3A45 gátlása, indukciója vagy telítettsége.

Polimorfizmusok

A CYP3A4 aktivitás populációváltozása rendkívül magas (> 100-szoros) 3,6.

Némi variabilitás az allélvariációnak tulajdonítható. Egy nemrégiben felfedezett egyetlen nukleotid polimorfizmus (CYP3A4 * 22) összefüggésbe hozható a csökkent expresszióval és aktivitással (1,7-5-szer kisebb). Ennek a variánsnak a populáció körülbelül 2% -ánál jelentkező gyakorisága azonban korlátozza hozzájárulását a teljes CYP3A4 variabilitáshoz1,2,3.

Egy másik azonosított polimorfizmus a CYP3A4 * 1B, amely 2–9% gyakorisággal fordul elő. egyes populációkban. Ennek a változatnak azonban funkcionális hatását nem sikerült megállapítani3.

A CYP3A4 máj- és bél expressziója unimodális aktivitáseloszlást mutat, ami arra utal, hogy a populáció változékonysága nem az enzim genetikai polimorfizmusának köszönhető2.

Ennek ellenére jelentős öröklődésre utaló jelek vannak3. A CYP3A4 variációja egészséges egyénekben nagy valószínűséggel a homeosztatikus szabályozási mechanizmusok2 közötti különbségek eredménye.

A betegség hatása

Betegállapotokban a CYP3A4 által közvetített gyógyszer-anyagcsere eredendő változékonysága számos tényező súlyosbíthatja, beleértve a máj hemodinamikájának változásait, a hepatocelluláris funkciót, a táplálkozást, a keringő hormonokat, valamint a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat2,3.

Azt is egyre inkább felismerték, hogy a gyulladásos mediátorok számos a betegség állapota képes mélyreható hatást gyakorolni a CYP3A4 génexpresszióra2.

A gyulladásos betegeknél, különösen az emelkedett akut fázisú fehérjéknél, például a C-reaktív fehérjénél (CRP), megállapították, hogy csökkent a CYP3A4 funkció2. Ez klinikailag releváns rákos betegeknél, mivel a daganatok a szisztémásan keringő citokinek3 forrását jelenthetik.

Úgy tűnik, hogy az akut szisztémás hipoxia (pl. Krónikus légzési vagy szívelégtelenség esetén) felfelé szabályozza a CYP3A4 aktivitását7.

A kritikusan beteg gyermekeknél a CYP3A4 aktivitásról szóló jelentések szignifikánsan alacsonyabb CYP3A4 metabolizmust mutattak1,8

Gátlás

A CYP3A4 reverzibilis és mechanizmuson alapuló (irreverzibilis) gátlásnak van kitéve.Ez utóbbi magában foglalja az enzim inaktiválását metabolikus köztitermékek képződésén keresztül, amelyek irreverzibilisen kötődnek az enzimhez, majd inaktiválják azt6. A mechanisztikus inaktivátor klinikai hatásai szembetűnőbbek többszöri adagolás után, és hosszabb ideig tartanak, mint egy reverzibilis inhibitor6.

Azok a gyógyszerek, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok, többek között a klaritromicin, diltiazem, eritromicin, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir és verapamil9.

A CYP3A4-et érintő gyakori gyógyszer-kölcsönhatások a következők:

• klaritromicin / eritromicin és szimvasztatin, ami myopathiát vagy rabdomiolízist eredményez10
• diltiazem / verapamil és prednizon, mely immunszuppressziót eredményez a megnövekedett prednizolonszintek miatt9.

A reverzibilis gátlás egyik formája a CYP3A4 szubsztrátok (pl. ösztrogén és antidepresszánsok késői luteális fázisában) közötti verseny következtében jelentkezik menstruációs ciklus) 4.

Indukció

A CYP3A4 aktivitást a pregnán X receptor (PXR), a konstitutív androsztán receptor (CAR), a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor (PPARα) indukálja. ) és valószínűleg a glu kokortikoid receptor (GR) 3,11.

A CYP3A4 indukció nagysága jelentős lehet. Az indukció lassabban jelenik meg, mint a gátlás, és több időbe telik, amíg az indukció abbahagyja a gyógyszer metabolizmusát. Például a rifampicin által indukált CYP3A4 kialakulása körülbelül hat napig tart, míg eltűnni 11 napig tart.

Az indukció általában a gyógyszer hatásának csökkenését eredményezi. Mindazonáltal fokozott toxicitáshoz vezethet, ha az alapvegyület fokozott anyagcseréje egy toxikus metabolit expozíciójának növekedésével jár együtt.

Erős induktorok közé tartoznak a fenobarbitál, a fenitoin és a rifampicin9. A klinikai alkalmazásban sok glükokortikoid szintén indukálja a CYP3A4-et. Egyes szerves klór-peszticidek, mint például a diklór-difenil-triklór-etán és az endrin, szintén CYP3A411-et indukálnak. nem korlátozódnak a következőkre.

Goldenseal

A Goldenseal-t (Hydrastis Canadensis) gyakran használják a megfázás és a felső légúti fertőzések megelőzésére. Beszámoltak arról, hogy 88% -kal csökkenti a CYP3A által közvetített aktivitást, ami megegyezik a klaritromicin12 hatásával.

Fekete bors

A fekete borsot (Piper nigrum) ízesítőszerként használták, és orvosság. Ételek ízesítésére való felhasználása valószínűleg nem befolyásolja a legtöbb gyógyszer anyagcseréjét12. Azonban az étrend-kiegészítőkben (10 mg-nál nagyobb piperin vagy piperamid) nagyobb mértékű használata klinikailag jelentős kölcsönhatásokat eredményezhet, ideértve a CYP3A4 gátlását12.

Schisandra

Gyümölcskészítmények A Schisandra fajokat a hagyományos kínai, japán és orosz orvoslásban használják, gyakran májvédő szerként12. A jelenleg rendelkezésre álló klinikai adatok határozottan azt sugallják, hogy a Schisandra kivonatok jelentős kockázatot jelentenek a CYP3A szubsztrátként képzett gyógyszerek vérszintjének emelésében12.

Orbáncfű

Ezt antidepresszáns aktivitására használják. A készítmény hatóanyaga a hiperforin, a PXR12 leghatékonyabb aktivátora. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az 1% -nál kevesebb hiperforint tartalmazó termékek kevésbé valószínű, hogy kölcsönhatásokat eredményeznek12. A legtöbb termék azonban 3% hiperforint tartalmaz12.

Grapefruit

A grapefruit (minden forrás) a bél CYP3A4 erős gátlója, amelyről azt javasolják, hogy több mint 44 gyógyszerrel lépjen kölcsönhatásba, és súlyos mellékhatások13.

Az egészségügyi szakembereknek a CYP3A4 által megváltoztatott gyógyszer alkalmazásának mérlegelésekor meg kell kérdezniük a betegeket a kiegészítő és alternatív gyógyszerek használatáról.

1. I, Knibbe CA, Danhof M és mtsai. 2013. A citokróm P450 3A izoformák expressziójának és működésének fejlődési változásai: bizonyítékok in vitro és in vivo vizsgálatokból. Clinical Pharmacokinetics 52: 333–345.
2. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ és mtsai. 2008. Gyulladás és CYP3A4-közvetített gyógyszer-anyagcsere előrehaladott rákban: hatása és következményei a kemoterápiás gyógyszeradagolásra. Szakértői vélemény a kábítószer-anyagcseréről és a toxikológiáról 4: 137–149.
3. Zanger UM, Schwab M. 2013. Citokróm P450 enzimek a gyógyszer metabolizmusában: a génexpresszió, az enzimaktivitások és a genetikai variáció hatása. Pharmacology and Therapeutics 138: 103–141.
4. Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. 2011. Nemi különbségek a kábítószer-diszpozícióban. Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011: 187103.
5. Kato M. 2008. A CYP3A4 szubsztrátumok intesztinális első-metabolizmusa. Gyógyszermetabolizmus farmakokinetika 23: 87–94.
6. Zhou SF. 2008. Potenciális stratégiák a citokróm P450 3A4 mechanizmuson alapuló gátlásának minimalizálására. Jelenlegi gyógyszerészeti tervezés14: 990–1000.
7. du Souich P, Fradette C. 2011. A hipoxia hatása és klinikai következményei a citokróm P450-re, a membrán hordozó fehérjék aktivitására és expressziójára. Szakértői vélemény a kábítószer-anyagcseréről és a toxikológiáról 7: 1083–1100.
8. de Wildt SN. 2011. A gyógyszer-anyagcsere-enzimek mély változásai és a gyógyszerterápiára gyakorolt lehetséges hatások újszülöttek és gyermekek esetében. Szakértői vélemény a kábítószer-anyagcseréről és a toxikológiáról 7: 935–948.
9. Lynch T, Price A. 2007. A citokróm P450 anyagcseréjének hatása a gyógyszerreakcióra, kölcsönhatásokra és káros hatásokra. Amerikai családorvos 76: 391–396.
10. Medsafe. 2011. Statin interakciók: súlyos myopathiáról szóló jelentések. Prescriber Update 32: 13–14. URL: www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/StatinInteractionsJune2011.htm (hozzáférés: 2014. február 12.).
11. Hukkanen J. 2012. Cytochrome P450 enzimek indukciója: nézet az emberi in vivo eredményekről. Expert Review of Clinical Pharmacology 5: 569–585.
12. Gurley BJ, Fifer EK, Gardner Z. 2012. Farmakokinetikai gyógynövény-gyógyszer interakciók (2. rész): népszerű botanikus étrend-kiegészítőkkel járó gyógyszerkölcsönhatások és klinikai jelentőségük . Planta Medica 78: 1490–1514.
13. Bailey DG, Dresser G, Arnold JM. 2013. Grapefruit-gyógyszer kölcsönhatások: tiltott gyümölcs vagy elkerülhető következmények? Canadian Medical Association Journal 185: 309–16.