A korai hátrányos tapasztalatok, mint sebezhetőségi tényezők a depressziószerű szindrómában
A stresszdiatézis modell feltételezi a genetikai sebezhetőség vagy hajlam és a káros hatások kölcsönhatását életesemények a súlyos depressziós rendellenesség kialakulásában. Jelentős kutatások támasztják alá a kedvezőtlen korai tapasztalatok és / vagy a súlyos traumának való kitettséget, mint kiváltó tényezőt a súlyos depresszió kialakulásában (Dunner et al., 1979; Anisman és Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown és mtsai, 1987 ; Nemeroff, 1991; Heim és mtsai., 1997). Míg a depresszió kialakulásához vezető elsődleges hiba számos elméletét felajánlották (Duman és mtsai., 1997), a jelenlegi évtized számos kutatása két elméletre összpontosított: a központi glükokortikoid receptor rendszer diszfunkciójára (Holsboer és mtsai. (1994, 1995) és a központi CRF rendszerek diszregulációja (Nemeroff, 1996; Heit et al., 1997). Ezek az elméletek természetesen nem zárják ki egymást.
A depresszió alatt bekövetkező etiológiai és patofiziológiai adaptációkat a központi idegrendszerben nehéz meghatározni a megfelelő laboratóriumi állatmodellek hiánya miatt (Kessler et al. ., 1994). Willner (1995) több kritériumot ajánlott fel a depresszió állatmodelljeinek validálására, beleértve az arc és a konstrukció érvényességét. Sajnos a javasolt kritériumok közül több a betegség etiológiájának a priori ismeretét igényli, és így egyetlen modell sem képes teljesíteni őket. A krónikus enyhe stressz (CMS) modell, amely felnőtt patkányok különféle stresszorok napi kitettségéből áll, hosszú heteken keresztül, sikeresnek bizonyult a depresszió tüneteinek jelentős részében, és ezeket a hatásokat antidepresszáns kezeléssel meg lehet fordítani (Papp et al., 1996; Willner, 1997). A modell jó prediktív érvényességgel, arc érvényességgel és konstrukció érvényességgel rendelkezik; a hatások időtartama azonban változó, és a modellből hiányzik egy genetikai komponens. Pucilowski és munkatársai (1993) CMS-t alkalmaztak patkányok hiperkolinerg Flinders Sensitive Line-jára (FSL), a depresszió feltételezett genetikai állatmodelljére, és megállapították, hogy a stressz indukálta anhedonia megnövekedett az FSL-ben, mint a kontroll Flinders Resistant Line (FRL) patkányok.
Vizsgálataink alapján úgy gondoljuk, hogy az újszülött anyai úton elválasztott patkány megfelelő modellt nyújt legalább a depresszióhoz hasonló szindróma kialakulásának sebezhetőségéhez. Ezek az állatok a HPA tengelyének diszregulációját mutatják, ideértve a CRF hiperszekréciót és a dexametazon által közvetített negatív visszacsatolási rezisztenciát, fokozott szorongásszerű viselkedést és anhedóniát. Ezenkívül a súlyos depressziós rendellenességekben megfigyelt patofiziológia közvetítésére feltételezett neurokeringések közül sok stabil funkcióváltozásokat mutat a felnőtt HMS180 állatban. Végül, ezeknek a felnőtt állatoknak az antidepresszánsokkal történő krónikus kezelése legalább részben megfordítja az összes eddig megfigyelt diszfunkciót.
A súlyos depressziós rendellenességekben és az állatmodellekben megfigyelt tünetek közül sok kiváltható exogén sejtek központi alkalmazásával. CRF, egy neuropeptid, amely koordinálja az emlős endokrin, autonóm, viselkedési és immunológiai reakcióit a stresszre (Heinrichs et al., 1995). Számos preklinikai és klinikai vizsgálat kimutatta, hogy mind az anyai szétválasztott patkányok, mind a depressziós betegek a CRF neurotranszmissziójának nyilvánvaló növekedését mutatják, amit a megnövekedett HPA-tengely aktivitás és a cerebrospinalis folyadékban (CSF) megnövekedett CRF-koncentrációk bizonyítanak (Heit et al., 1997). Ezeknek a megfigyeléseknek a következtében a limfikus és hipotalamusz CRF fokozott aktivitása az affektív rendellenességek pszichopatológiájához kapcsolódik. Klinikai vizsgálatok többször kimutatták, hogy a gyógyszermentes depressziós betegeknél a szérum kortizol koncentrációja megemelkedik, a szintetikus glükokortikoid dexametazon beadása után a kortizol szuppresszió sikertelenséget mutat (Evans et al., 1983a, b), a cerebrospinalis folyadék CRF koncentrációjának növekedése (Nemeroff et al. al., 1984; Banki és mtsai, 1987) csökkent a CRF receptor kötődése a frontális kéregben (Nemeroff és mtsai., 1988), az exogén CRF-re tompított ACTH válasz (Gold és mtsai., 1986; Amsterdam és mtsai. És a hipertrófiás agyalapi mirigy és a mellékvesék (Kathol és mtsai., 1989; Nemeroff és mtsai., 1992). A CRF neurotranszmisszió és a HPA-tengely aktivitásának ezek a látszólagos növekedései jelenleg a depresszió állapotának, nem pedig jellemző jelzőjének számítanak, mivel a hiperkortizolémia és az emelkedett CSF CRF-koncentráció az elektrokonvulzív terápia vagy a klinikai gyógyulás után normalizálódik (Nemeroff et al., 1991; Amsterdam et al. al., 1998). A felhalmozódó bizonyítékok azonban azt sugallják, hogy a súlyos depressziós rendellenesség kialakulásához genetikai vagy környezeti terheléssel rendelkező populációk között lehetnek finom tulajdonságjegyek e rendszerek működésében (Holsboer et al., 1995; Lauer et al., 1998; Modell et al., 1998).
A hipotalamusz és a hipotalamuszon kívüli CRF neurocirkuláció diszregulációja mellett a HMS180 patkányok és depressziós betegek a noradrenerg és szerotonerg rendszerek diszregulációját is megosztják (Owens és Nemeroff, 1994; Mongeau et al., 1997). Valójában a legtöbb antidepresszáns farmakológiai hatásmechanizmusa növeli az NA és / vagy az 5-HT neurotranszmissziót. Az antidepresszánsok farmakológiai hatásmechanizmusaik alapján több osztályba sorolhatók. Ebbe az osztályba tartoznak a tri- és tetra-ciklikus antidepresszánsok (TCA), a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k), a monoamin-oxidáz-gátlók (MAOI-k) és az atipikus antidepresszánsok. Az antidepresszánsok által elindított neurokémiai kaszkád (ok) azonban klinikai hatékonyságot eredményeznek. Az ebbe a különféle osztályba tartozó antidepresszánsok klinikai hatékonysága hasonló (kb. 65%), és teljes terápiás aktivitásuk eléréséhez általában 4–8 hét kezelésre van szükségük.
Az antidepresszánsok krónikus hatásait vizsgáló számos kutatást végeztek normál körülmények között. , nem stresszes állatok. Bár ez a megközelítés kényelmes, valószínűleg nem nyújt nagy betekintést az antidepresszáns terápiát követő klinikai gyógyulás végső mechanizmusaiba. Az antidepresszánsok nem emelik a nem depressziós egyének hangulatát (Sindrup et al., 1990). Ezért nem valószínű, hogy normál patkányokban ugyanolyan neurokémiai eseményeket okoznának, mint azoknál, amelyek korai káros tapasztalatoknak vannak kitéve. Ennek a tézisnek az alátámasztása érdekében a krónikus antidepresszáns kezelésnek nincs következetes hatása a bazális CRF expressziójára normál patkányokban, de megakadályozhatja a stressz okozta CRF expresszió növekedését (Brady et al., 1992; Heilig M és Ekman, 1995; Stout és mtsai. , 1997). Ezenkívül a fokozott hipofízis-mellékvese válaszokat és a CSF CRF koncentrációt krónikus antidepresszáns kezelés normalizálja mind depressziós betegeknél, mind anyai úton elválasztott patkányoknál, de a kontroll populációkban változatlanok. Mivel az antidepresszánsok megváltoztatják a HPA tengely aktivitását és a HPA tengely központi elemeit, Barden és munkatársai (Barden és mtsai, 1995) feltételezték, hogy hatásmechanizmusaik legalább egy része ezen változásokon keresztül történik.
Mi úgy gondolja, hogy az anyai elválasztási modell alkalmas a súlyos depresszió patofiziológiájának és az antidepresszánsok hatásmechanizmusának (mechanizmusainak) vizsgálatára. Ennek a hipotézisnek az alátámasztására előzetes bizonyítékokat szereztünk arra vonatkozóan, hogy az antidepresszánsok különféle osztályai gyengítik vagy megfordítják az anyai elválasztási fenotípust. Például azt tapasztaltuk, hogy az anyai szétválasztott állatokban a megnövekedett regionális CRF expressziót a paroxetin antidepresszáns krónikus kezelése gyengíti (Plotsky és mtsai., Publikálatlan kommunikáció). Ezenkívül a paroxetin vagy az atipikus antidepresszáns mirtazapin krónikus kezelése normalizálja a magzati elválasztott patkányok viselkedési és endokrin stresszválaszait (Plotsky et al., 1996; Ladd et al., 1997). Ezek a megfigyelések igazolják az anyai elválasztási paradigmát, mint a depressziószerű szindróma modelljét, és ezért olyan eszközt, amellyel megvizsgálhatjuk ennek a betegségnek a patofiziológiáját és az antidepresszánsok hatásmechanizmusát (mechanizmusait).
A farmakológiai antidepresszáns terápiát az első néhány hónapban abbahagyó betegek körülbelül 50% -a depressziós epizódba süllyed (Hirschfeld, 1996). Ez a megfigyelés arra utal, hogy antidepresszáns terápiára van szükség nemcsak a klinikai gyógyulás eléréséhez, hanem annak fenntartásához is. A terápia abbahagyása megszünteti a gyógyszer stabilizáló hatását, növelve a relapszus gyakoriságát és súlyosságát. Hipotézisünk, hogy a relapszus hátterében álló események neurokémiai kaszkádja párhuzamos az elsődleges affektív epizód elindításával. Így megkíséreljük megvilágítani a depresszió patofiziológiáját az antidepresszáns megvonásával járó neurokémiai kaszkád (ok) vizsgálatával. Laboratóriumunk előzetes adatai azt mutatták, hogy a paroxetin beadását követő anyai szétválasztási fenotípus normalizálása megfordult a felnőtt HMS180 patkányok gyógyszer-megvonása után, ami arra utal, hogy az anyai elválasztási paradigma alkalmas az affektív állapotok patofiziológiájának vizsgálatára.