KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
A diltiazem-hidroklorid kiterjesztett hatóanyag-leadású kapszulák terápiás hatásai (napi egyszeri adagolás) vélhetően összefügg azzal a képességgel, hogy gátolja a kalciumionok sejtbeáramlását a szív- és érrendszeri simaizom membrándepolarizációja során.
Hatásmechanizmusok
Hipertónia
Az USP diltiazem-hidroklorid nyújtott felszabadulású kapszulák (napi egyszeri adagolás) vérnyomáscsökkentő hatását elsősorban a vaszkuláris simaizomzat relaxációjával és a perifériás érrendszeri rezisztencia csökkenésével jár. A vérnyomáscsökkenés nagysága összefügg a magas vérnyomás mértékével; így a hipertóniás betegek anantihipertenzív hatást tapasztalnak, míg a vérnyomás normotenzív szerekben csak mérsékelten csökken.
Angina
Diltiazem-hidroklorid nyújtott felszabadulású kapszulák kimutatták, hogy növeli a testtűrést, valószínűleg annak köszönhető, hogy képes csökkenteni a szívizom oxigénigényét. Ez a pulzus és a szisztémás vérnyomás csökkentésével érhető el, a maximális és maximális terhelés. Kimutatták, hogy a diltiazem a koszorúerek erõsítõje, mind az epicardialis, mind a subendocardialis. A diltiazem gátolja a spontán és az ergonovin által kiváltott koszorúérgörcsöt.
Állatmodellekben a diltiazem zavarja a gerjesztő szövetekben a lassú (depolarizáló) áramot. Izgatás-összehúzódás szétkapcsolását okozza a különböző szívizomszövetekben anélkül, hogy megváltozna az akciós potenciál konfigurációja. A diltiazem a koronáris vaszkuláris simaizomzat relaxációját, valamint a nagy és a kis koszorúér kiterjesztését eredményezi olyan gyógyszerszinteken, amelyek csekély mértékben vagy egyáltalán nem okoznak negatív inotrop hatást. A szívkoszorúér-véráramlás növekedése (epicardialis és subendocardialis) ischaemiás és nonischaemiás modellekben jelentkezik, és dózisfüggő szisztémás vérnyomáscsökkenéssel és a perifériás ellenállás csökkenésével jár.
Hemodinamikai és elektrofiziológiai hatások
Más kalciumcsatorna-antagonistákhoz hasonlóan a diltiazem is csökkenti a szinoatriális és az atrioventrikuláris vezetést az elszigetelt szövetekben, és az izolált készítményekben negatív inotrop hatást fejt ki. Az ép állatban az AH intervallum meghosszabbodása látható nagyobb dózisoknál.
Az emberben a diltiazem megakadályozza a spontán andergonovin által kiváltott koszorúérgörcsöt. A perifériás érrendszeri rezisztencia csökkenését és a vérnyomás mérsékelt csökkenését okozza normotenzív egyéneknél, és az ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek testtűrési vizsgálatai során az adott munkaterhelés esetén csökken a pulzus-vérnyomás termék. A tanulmány dátuma, elsősorban jó kamrai funkcióval rendelkező betegeknél, nem fedte fel a negatív inotropikus hatás bizonyítékát; a szívteljesítmény, az ejekciós frakció és a bal kamra végének diasztolés nyomása nem változott. Ezeknek az adatoknak nincs prediktív értéke a gyengén kamrai funkcióval rendelkező betegek hatásaira vonatkozóan, és fokozott szívelégtelenségről számoltak be olyan betegeknél, akiknek a kamrai funkciója már fennállt. Egyelőre kevés adat áll rendelkezésre a diltiazem és a béta-blokkolók kölcsönhatásáról rossz kamrai funkciójú betegeknél. A nyugalmi pulzusszámot általában kissé csökkenti a bydiltiazem.
Hipertóniás betegeknél a diltiazem-hidroklorid meghosszabbított felszabadulású USP kapszula (napi egyszeri adagolás) vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki mind fekvő, mind álló helyzetben. Kettős-vak, párhuzamos, dózis-válasz vizsgálatban napi egyszeri 90 és 540 mg közötti dózisok felhasználásával a diltiazem-hidroklorid nyújtott hatóanyag-leadású kapszula (napi egyszeri adag) látszólagos lineáris módon csökkentette a szupin diasztolés vérnyomását az entiredóz tartományban. tanult. A diasztolés vérnyomás mélységben mért változása 90 mg, 180 mg, 360 mg és 540 mg placebo esetén -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 és -10,5 Hgmm volt. A poszturális hipotenziót ritkán veszik észre, hirtelen egyenes helyzetbe kerülve. A reflexes tachycardia nem jár a krónikus antihipertenzív hatásokkal. A Diltiazem-hidroklorid kiterjesztett felszabadulású kapszulák (napi egyszeri adagolás) csökkenti az érellenállást, növeli a szívteljesítményt (a stroke mennyiségének növelésével); és a pulzus enyhe csökkenését vagy változását eredményezi. A dinamikus testmozgás során a diasztolés nyomás növekedése gátolt, míg a maximálisan elérhető szisztolés nyomás általában csökken. Krónikus terápia diltiazem-hidroklorid nyújtott hatóanyag-leadású kapszulákkal Az USP (napi egyszeri adagolás) nem eredményez változást vagy növekedést a plazmakatecholaminokban. A renin-angiotenzin-aldoszteron axisok fokozott aktivitását nem figyelték meg. Az USP diltiazem-hidroklorid nyújtott hatóanyag-leadású kapszulák (napi egyszeri adagolás) csökkentik az angiotenzin II vese- és perifériás hatásait.A hipertóniás állatmodellek a diltiazemre a vérnyomás csökkenésével, a vizeletmennyiség és a natriuresis növekedésével reagálnak, anélkül, hogy megváltozna a vizelet nátrium / kálium aránya. Naponta egyszer a diltiazem-hidroklorid kiterjesztett felszabadulású kapszula (napi egyszeri adagolás) növelte a testmozgás alináris módon történő befejezésének idejét a teljes vizsgált dózistartományban. A testmozgás időbeli meghatározásának javulása a Bruce-féle gyakorlati protokoll alkalmazásával, attrough-ban mérve, a 60, 120, 120, 240, 360 és 480 mg placebo esetében 29, 40, 56, 51, 69 és 68 másodperc volt. . Mivel a diltiazem-hidroklorid meghosszabbított hatóanyag-leadású kapszula dózisai (napi egyszeri adagok) nőttek, az általános angina-frekvencia csökkent. Kettős-vak vizsgálatban diltiazem-hidroklorid nyújtott hatóanyag-leadású kapszulát (napi egyszeri adag), 180 mg-ot naponta egyszer, vagy placebót adtak be azoknak a betegeknek, akiket egyidejűleg hosszú hatású nitrátokkal és / vagy béta-blokkolókkal kezeltek. A testmozgás befejezéséig eltelt idő jelentős növekedését és az angina gyakoriságának jelentős csökkenését figyelték meg. Ebben a vizsgálatban a diltiazemhidroklorid nyújtott hatóanyag-leadású kapszula (napi egyszeri adagolás) kezelési csoportjában a nemkívánatos események általános gyakorisága megegyezik a placebóval csoport.
Az intravénás diltiazem 20 mg-os dózisban kb. 20% -kal meghosszabbítja az AH-vezetési időt és az AV-csomópont funkcionális és hatékony refrakter periódusait. Egy vizsgálatban, amely egyszeri 300 mg diltiazemhidroklorid orális dózist tartalmazott hat normál önkéntesnél, az átlagos maximális PR-megnyúlás 14% volt, az első fokozatnál nagyobb AV blokk előfordulása nélkül. Az első fokú szívblokkban szenvedő betegeknél az AH intervallum diltiazem által társított megnyúlása nem kifejezettebb. Beteg sinus szindrómában szenvedő betegeknél a diltiazem jelentősen meghosszabbítja a sinus ciklus hosszát (egyes esetekben akár 50% -ot is).
A topilt diltiazem-hidroklorid krónikus orális adagolása legfeljebb 540 mg / nap dózisokban kis növekedést eredményezett a PRinterval-ban és alkalmanként abnormális megnyúlást produkál (lásd: FIGYELMEZTETÉSEK).
Farmakokinetika és anyagcsere
A diltiazem jól felszívódik a gyomor-béltraktusból, és kiterjedt first-pass hatásnak van kitéve. abszolút biohasznosulása (az intravénás beadáshoz képest) körülbelül 40%. A diltiazem kiterjedt anyagcserén megy keresztül, amelyben a megváltozott gyógyszer csak 2–4% -a jelenik meg a vizeletben. A májmikroszómális enzimeket indukáló vagy gátló gyógyszerek megváltoztathatják a diltiazem diszpozícióját.
Az egészséges önkéntesek rövid IV-beadását követő teljes radioaktivitás-mérés más azonosítatlan metabolitok jelenlétére utal, amelyek magasabb koncentrációkat érnek el, mint az ofdiltiazem, és lassabban eliminálódnak; a teljes radioaktivitás felezési ideje körülbelül 20 óra, szemben a diltiazem 2–5 órájával.
In vitro kötődési vizsgálatok azt mutatják, hogy a diltiazem 70–80% -ban kötődik a plazmafehérjékhez. Versenyképes in vitro ligandumkötési vizsgálatok során a digoxin, a hidroklorotiazid, a fenilbutazon, a propranolol, a szalicilsav vagy a warfarin terápiás koncentrációi sem változtatták meg a diltiazem kötődését. A plazma eliminációs felezési ideje egyszeri vagy többszöri beadás után körülbelül 3,0–4,5 óra. A dezacetil-diltiazem a plazmában a kiindulási gyógyszer 10% -ától 20% -áig van jelen, és 25-50% -a olyan erős, mint a koszorúér-értágító, mint a diltiazem. Úgy tűnik, hogy a terápiás plazma diltiazem minimális koncentrációja 50 és 200 ng / ml között van. A dóziserősség növelésekor eltérés van a linearitástól; a felezési idő az adagolással kissé megnő. Egy tanulmány, amelynek során a májműködés rendellenes működését a cirrhosisban szenvedő betegekkel hasonlították össze, a májkárosodásban szenvedő betegeknél az inhalációs élettartam növekedését és a biohasznosulás 69% -os növekedését mutatta. Egyetlen, kilenc, súlyosan károsodott vesefunkciójú betegnél végzett vizsgálat nem mutatott különbséget a diltiazem farmakokinetikai profiljában, összehasonlítva a normál vesefunkciójú páciensekkel.
Diltiazem Hydrochloride Extended-Release Capsules (napi egyszeri adagolás)
Összehasonlítva a diltiazem tabletta diszkrét állapotú kezelésével, a gyógyszer több mint 95% -a felszívódik a diltiazemhidroklorid nyújtott hatóanyag-leadású kapszulákból (napi egyszeri adagolás). A kapszula 360 mg-os dózisa 2 órán belül kimutatható plazmaszintet és 10 és 14 óra közötti csúcskoncentrációt eredményez; abszorpció az adagolási intervallum alatt történik. Amikor a diltiazem-hidroklorid kiterjesztett felszabadulású kapszulát (napi egyszeri adag) nagy zsírtartalmú reggelivel együtt adták, a diltiazem felszívódásának mértéke nem változott. Dózis-dömping nem fordul elő. A látszólagos eliminációs felezési idő egyszeri vagy többszöri adagolás után 5-8 óra. A diltiazem-tablettáknál és a diltiazem-hidroklorid-kapszuláknál (naponta kétszer) megfigyelt linearitástól való eltérés megfigyelhető.Mivel a diltiazem-hidroklorid nyújtott hatóanyag-leadású kapszulák (napi egyszeri adag) dózisát 120 mg-ról 240 mg-ra emelik, a thearea görbe alatti görbéje 2,7-szeresére növekszik. Amikor az adagot 240 mg-ról 360 mg-ra emelik, a hullám alatti terület 1,6-szorosára növekszik.