2018. július 23.

Biztonságos a Macrobid az 1. trimeszterben?

Háttér: 2011-ben az Amerikai Szülészek és Nőgyógyászok Főiskolája (ACOG) kiadott egy bizottsági véleményt figyelmeztetés a nitrofurantoin (Macrobid) használatára a terhesség első trimeszterében a veleszületett rendellenességek megnövekedett arányának észlelt kockázata miatt (bizottsági vélemény, 2017). Míg a bizottság továbbra is azt javasolta, hogy a második és a harmadik trimeszterben első vonalbeli szerként alkalmazzák a nitrofurantoint, kijelentették, hogy csak az első trimeszterben szabad megfelelőnek tekinteni, ha más megfelelő alternatív antibiotikum nem áll rendelkezésre. Bár úgy tűnik, hogy ez az ajánlás lassan átterjedt a sürgősségi orvosi közösségbe, az egyre növekvő tudatosság klinikai remegéshez vezetett a nitrofurantoin ellátásában.

Klinikai kérdés: A nitrofurantoint kell-e alkalmazni az első trimeszter empirikus kezelésében húgyúti fertőzések?

Irodalmi áttekintés:

1. tanulmány: Crider, Cleves és Reefuis. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009 (Idézi az ACOG bizottság véleményében)

• USA-alapú esettanulmány kérdőívek segítségével.
• Az eset- és kontrollanyákat telefonon, angolul vagy Spanyol számítógépes kérdőív segítségével 6 hét és 24 hónap között a szülés után.
• Az anyák megkérdezték, hogy van-e valamilyen UTI-je a fogantatást megelőző 1 hónaptól a terhesség harmadik hónapjának végéig, és hogy melyik antibiotikumot írták fel nekik.
  • Az antibiotikumok konkrét elnevezéseit felolvasták az anyáknak, hogy segítsenek felidézni, mely antibiotikumokat írták fel nekik. Ezután az anyáknak fel kellett idézniük az időzítést és az időtartamot, de az adagolási információkat nem.
• A vizsgálat szerzői nem igazolták a beteg visszahívásának idővonalát vagy pontosságát.
• Anyák akik nem tudták, hogy ki vannak-e téve, vagy nem biztosak az expozíció időzítésében, kizárták az elemzésből.
• A részvételi arány mérsékelt volt, az anyák 70,5% -a és a kontroll anyák 67,2% -a volt.
• Összesen 150 eset a nitrofurantoin expozíciója.
• 66 elemzett születési rendellenesség társulás.
  • Nitrofurantoin 4 születési rendellenesség fokozott kockázatával jár együtt: anoftalmia vagy mikroftalmosz (OR 3,7; 95% CI, 1,1–2,2), hipoplasztikus bal szív szindróma (OR 4,2; 95% CI, 1,9–9,1), pitvari septum defektusai (OR 1,9; 95% CI, 1,1–3,4) és ajkhasadás szájpadhasadékkal (OR 2,1; 95% CI, 1,2-3,9)
  • A születési rendellenességek megnövekedett kockázata a penicillinekkel (interkaláris végtaghiány) és a cefalosporinokkal (pitvari septum defektusok) is azonosított, azonban a születési rendellenességek aránya nem nőtt meg tetraciklin használatával azonosítják. Megjegyzés: a tetraciklineket a D kategóriába sorolták – pozitív bizonyíték az emberi magzati kockázatra.
• Take Home Point: Ez a tanulmány hibás volt az összeegyeztethetetlen visszahívási elfogultság miatt, viszonylag kis számú összes nitrofurantoin-expozíció. Hiányzik az arc érvényessége, mivel a tetraciklinek (ismert teratogén) kevésbé káros eseményekkel társultak, mint a penicillinek vagy a cefalosporinok.

2. tanulmány: Ailes, Gilboa, Gill et al. Birth Defects Research, 2016 (Idézi a CDC közlönyében)

• Amerikai alapú esettanulmány-tanulmány kérdőívek felhasználásával.
• Az eset- és kontrollanyákat telefonon kérdezték meg angolul vagy spanyolul. számítógépes kérdőív 6 héttől 24 hónappal a szülés után.
• Az anyák megkérdezték, hogy van-e valamilyen UTI-je a fogantatást megelőző 3 hónaptól a szülésig, és hogy melyik antibiotikumot írták fel nekik.
• A vizsgálat szerzői nem igazolják az idővonalat vagy a beteg felidézésének pontosságát.
• Alacsony részvételi arány, az esetek 67% -a és a kontroll anyák 64% -a.
• Összesen 60 esetben kitett nitrofurantoin.
• 22 elemzett születési rendellenesség társulást.
  • Nincs szignifikáns kockázatnövekedés 1 kivételével: a szájhasadékok fokozott kockázata (OR 1,97; 95% CI, 1,10-3,53) , ami 37 betegnél fordult elő.
• 21 másik kategória között nem figyeltek meg megnövekedett kockázatot, ideértve a szájpadhasadék és az ajakhasadék szájhasadását – csak akkor, ha th Ezeket az alcsoportokat egyesítettük, ha az eredmény kielégítette a statisztikai szignifikanciát.
• A szerzők megjegyezték, hogy az egyéni születési rendellenességek ritkák, és az abszolút kockázatoknak kell vezérelniük a kezelési döntéseket. rendkívül kicsi tanulmány, hasonlóan hibás a visszahívási torzítás miatt.

Az 1. és a 2. tanulmány egyaránt esettanulmány-vizsgálat, amelyek általában hasznos tanulmánytervet jelentenek ritka eseteknél, vagy ha van hosszú várakozási idő az expozíció és a betegség megnyilvánulása között (plantibiotikum-expozíció az első trimeszterben és az azt követő születési rendellenességek kialakulása), azonban természetüknél fogva szelekciós és megfigyelési torzításoknak vannak kitéve, és hajlamosak a nehezen ellenőrizhető zavarókra (egyéb expozíciók vagy közreműködők, amelyek a megfigyelt születési rendellenességekért felelősek lehetnek) . Például ezekben a vizsgálatokban a betegek nem tudták felidézni az egyéb vény nélkül kapható gyógyszerek részleteit – ez potenciálisan óriási zavaró tényező a születési rendellenességekhez kapcsolódó gyakori OTC-gyógyszerek, például NSAID-ok esetében. Továbbá, bár a betegek gyakran kontroll-egyeztetettek, nem lehet meghatározni, hogy a születési rendellenességek összefüggenek-e az expozícióval (antibiotikum) vagy az alapbetegséggel (húgyúti fertőzés). Végül az eset-kontroll vizsgálatok nem teszik lehetővé az incidencia arányának meghatározását, és nem határozhatják meg az expozíció és az eredmény közötti okozati összefüggéseket (csak asszociációk).

3. tanulmány: Nordeng, Lupattelli, Romoren és Koren. Szülészet és Nőgyógyászat, 2013.

• norvég populációalapú kohorszos vizsgálat.
• 180 120 teljes terhességet elemeztek, beleértve 5794 nitrofurantoin-expozíciót (1334 az első trimeszterben).
  • Az antibiotikumok expozíciójával kapcsolatos információkat a norvég vényköteles adatbázisból nyertük ki. Feltételezték, hogy a beteg minden adagolt antibiotikumot elfogyasztott, és ezt az antibiotikumnak való kitettségnek számítottuk.
• A nitrofurantoinnak kitett betegek “betegebbek” – nagyobb valószínűséggel dohányozzon terhesség alatt, és ne vegyen be folsavat terhesség előtt és alatt, összehasonlítva a kontrollcsoport nem exponált nőivel.
• Nem volt összefüggés súlyos rendellenességekkel (OR 0,79; 95% CI 0,55–1,13) vagy szív- és érrendszeri rendellenességek (OR 0,95; 95% CI 0,55–1,64) azoknál a nőknél, akiknek az első trimeszterben nitrofurantoint adtak ki, szemben a kontrollcsoport nem exponált nőkével.
• A nitrofurantoin-használatnak való kitettség között nem volt összefüggés. az első trimeszterben és a 11 előre meghatározott specifikus rendellenesség bármelyikének kockázata.
  • Az első trimeszter 1334 nitrofurantoin-expozíciójának egyikében sem alakult ki szájhasadék.
• Take Home Point: Ebben a nagy populációs szintű vizsgálatban nemcsak a nitrofurantoin társult a veleszületett rendellenességek fokozott kockázatával egyetlen kitett páciensnél sem alakult ki orális hasadék.

4. vizsgálat: Goldberg, Koren, Landau és mtsai. Klinikai farmakológia, 2013

• izraeli populáció-alapú kohorsz vizsgálat.
• 105 492 teljes terhességet elemeztek, köztük 1319 nitrofurantoin-expozíciót az első trimeszterben.
  • Információ négy összekapcsolt adatbázisból származó születési rendellenességekről és nitrofurantoin-expozícióról, beleértve a HMO nyilvántartásokat (amelyek a körzet lakosságának 70% -át fedik le) és a regionális kórházról (a régió szállításainak 98% -át teljesítik).
• Nem volt összefüggés az első trimeszterben a nitrofurantoin-használatnak való kitettség és a veleszületett rendellenességek kockázata között.
  • Az 1 319 nitrofurantoin-kezelésnek kitett beteg közül egyikben sem alakult ki szájhasadék.
• Take Home Point: Egy újabb nagy populációszintű vizsgálatban a nitrofurantoin ismét nem társult a veleszületett rendellenességek fokozott kockázatával, és egyetlen kitett betegnek sem alakult ki szájhasadék.

A 3. és a 4. vizsgálat egyaránt kohorszos vizsgálat, amelyeket mindig korlátoz az információ A felülvizsgálatra használt nyilvántartásokban rendelkezésre álló adatok hiányosak vagy pontatlanok lehetnek. Például mindkét tanulmány a dohányzás állapotának (közismerten alulreprezentált zavaró) önjelentését használta az ellenőrzési adatokhoz. A kohortos vizsgálatok szintén jelentős zavarókra hajlamosak. Mindkét vizsgálatban nincs garancia arra, hogy az előírt / töltött antibiotikumot egyáltalán bevették-e, vagy a teljes időtartamra felírták-e.

Elvihető: Mind a négy tanulmány, amely a nitrofurantoin és a születési rendellenességek összefüggését vizsgálja, megfigyelési tanulmány. . Ezek a kísérletek hajlamosak felidézni az elfogultságot és az ellenőrizhetetlen zavarokat, és a ritka betegségek valódi előfordulását gyakran nehéz megvizsgálni. Ennek ellenére nincs meggyőző bizonyíték a magzati rendellenességek jelentős kockázatára a nitrofurantoin első trimeszterben történő alkalmazásakor.

Miért fontos: A húgyúti fertőzések a terhességek akár 10% -át is bonyolítják, kezeletlenül és nem kezelve a fertőzések alacsony születési súlyhoz, koraszüléshez és újszülött szepszishez társultak (Delzell 2010). Míg a cephalexin (az ACOG által javasolt első vonal az első trimeszterben az UTI-kben) általában a húgyúti fertőzések többségében hatásos, egyes izolátumok növekvő rezisztenciája a cefalosporinokkal, valamint a gram-pozitív organizmusokkal szemben, amelyekre a cephalexin nem hat – például E. A faecalis, amely egy nemrégiben végzett vizsgálat során a kultúrák 12% -át képviselte (Huttner 2018) – aggodalomra ad okot.Természetesen azoknál a betegeknél, akik nemrégiben antibiotikumot használtak, vagy akiknél a vizsgálat a vizelet-nitritek hiányára utal (ami az E. faecalis fertőzés fokozott valószínűségére utal (Larson 1997) (Weisz 2010)), valószínűnek tűnik, hogy az alulkezelt fertőzés kockázata felülmúlja annak lehetőségét

Javaslat: Felül kell vizsgálni az ACOG bizottság véleményét, amely javasolja a nitrofurantoin visszatartását, kivéve, ha alternatív szerek nem állnak rendelkezésre. A sürgősségi orvosoknak alacsony küszöböt kell előírniuk a nitrofurantoin felírására a húgyúti fertőzésekben szenvedő betegek számára a terhesség első trimeszterében, különösen akkor, ha gyanú merül fel a cefalosporin-rezisztens szervezetekre, vagyis a közelmúltban antibiotikumokkal, korábbi rezisztens szervezetekkel vagy nitritekkel rendelkező betegek esetében negatív vizeletvizsgálatok. A megosztott döntéshozatal és a klinikai aggályok dokumentálása összeegyeztetheti ezt a bevált gyakorlatot az ACOG véleményével.

1. Szülészeti Gyakorlatok Bizottsága. “717. számú bizottsági vélemény: Szulfonamidok, nitrofurantoin és születési rendellenességek kockázata.” Szülészet és nőgyógyászat 130.3 (2017): e150. (PMID: 28832488)
2. Crider, Krista S. és mtsai. “Antibakteriális gyógyszerek alkalmazása terhesség alatt és születési rendellenességek kockázata: Országos születési rendellenesség-megelőzési tanulmány”. A gyermekgyógyászat archívuma & serdülőkori orvoslás 163.11 (2009): 978-985. (PMID: 19884587)
3. Ailes, Elizabeth C. és mtsai. “Az antibiotikum-használat összefüggése az első trimeszterben húgyúti fertőzésekben szenvedő terhes nők és születési rendellenességek között, Országos születési rendellenesség-megelőzési tanulmány 1997 és 2011 között.” Születési rendellenességek kutatása A. rész: Klinikai és molekuláris teratológia 106.11 (2016): 940-949. (PMID: 27891788)
4. Nordeng, Hedvig és mtsai. “Újszülöttek kimenetele a nitrofurantoin terhességi expozíciója után.” Szülészet & Nőgyógyászat 121.2, 1. RÉSZ (2013): 306-313. (PMID: 23344280)
5. Goldberg, Ori és mtsai. “A nitrofurantoinnak való kitettség a terhesség első trimeszterében és a súlyos rendellenességek kockázata.” A Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 991-995. (PMID: 124142)
6. Delzell JE, Lefevre ML. “Húgyúti fertőzések terhesség alatt.” Am Fam orvos 61,3 (2000): 713-720. (PMID: 10695584)
7. Huttner, Angela és mtsai. “Az 5 napos nitrofurantoin és az egyszeri dózisú foszfomicin hatása a nők komplikáció nélküli alsó húgyúti fertőzésének klinikai megoldására: randomizált klinikai vizsgálat.” Jama 319.17 (2018): 1781-1789. (PMID: 29710295)
8. Larson, Michael J. és mtsai. “A vizelet-nitrit eredményei felhasználhatók-e a húgyúti fertőzés antimikrobiális választásának irányítására?” A sürgősségi orvosi folyóirat 15.4 (1997): 435-438. (PMID: 9279691)
9. Weisz, Dany, Jamie A. Seabrook és Rodrick K. Lim. “A vizelet-nitritek jelenléte jelentősen megjósolja a gyermek húgyúti fertőzésének első és harmadik generációs cefalosporinokra való hajlamát.” Journal of Sürgősségi Orvostudomány 39.1 (2010): 6-12. (PMID: 18757159)

Peer Recenzió: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

A következő két fül megváltoztatja az alábbi tartalmat.

• Bio
• Legfrissebb bejegyzések

Rick Pescatore

Klinikai kutatások igazgatója, Sürgősségi Orvostudományi OsztályCrozer- Keystone HealthcareChester, PA

Rick Pescatore legújabb üzenetei (az összes megtekintése)

• Rimegepant és gyulladásos neuropeptid antagonizmus a migrénben – 2019. augusztus 29.
• REBELCast Ep63: LIDOKET – IV lidokain vese kólika esetén? – 2019. február 18.
• REBEL Cast Ep 61.: Diagnosztikai kérdések idősek húgyúti fertőzésében – 2019. január 3.