Az aszpirin története

A szalicilát gyógyszerek fő fordulópontja 1763-ban következett be, amikor Edward Stone angol káplán levele olvasható a a Királyi Társaság, leírva a fűzfakéreg kivonat drámai hatását az ague gyógyítására – a tünetek rosszul meghatározott konstellációja, beleértve az időszakos lázat, fájdalmat és fáradtságot, amely elsősorban maláriára vonatkozott. Az aláírások tana inspirálta a sós vizek közelében lévő aguák kezelésének felkutatását, amelyek köztudottan okozták. Stone 1758-ban megkóstolta egy fűzfa kérgét, és észrevett egy fanyarságot, amely emlékeztet a szokásos – és drága – ague gyógymódra. Perui kéreg. Jelentős mennyiségű fűzfakéreget gyűjtött, szárított és púderezett, majd a következő öt évben számos lázas és agues beteg emberen tesztelte. Levelében Stone állandó sikerről számolt be, leírva a fűzfa kivonat hatásait, amelyek azonosak a perui kéreggel, bár kissé kevésbé erősek. (Valójában a perui kéreg hatóanyaga a kinin volt, amely a malária fertőző okát támadta meg, míg a a fűzkivonat hatóanyaga, a szalicin, enyhítette a malária tüneteit, de nem tudta meggyógyítani.) Stone levelét (tévesen Edmundnak, nem pedig Edward Stone-nak tulajdonították) a filozófiai tranzakciók nyomtatták, és a 18. század végére a fűzfa egyre népszerűbbé válik a perui kéreg olcsó helyettesítőjeként.: 17–34

A 19. században, amikor a szerves kémia fiatal tudománya Európában növekedni kezdett, a tudósok megkísérelték elkülöníteni és megtisztítani számos aktív komponensét gyógyszerek, beleértve a fűz kérget is. Brugnatelli és Fontana olasz vegyészek 1826-os sikertelen kísérletei után Johann Buchner 1828-ban viszonylag tiszta szalicinkristályokat kapott; a következő évben Henri Leroux újabb eljárást dolgozott ki a szerény salicin hozamok kinyerésére. 1834-ben Johann Pagenstecher svájci gyógyszerész felfedezte egy szerinte egy új fájdalomcsökkentő anyagot, amelyet elkülönítettek a rémesméh (Spiraea ulmaria, ma Filipendula ulmaria) elnevezésű gyógymódtól. 1838-ra Raffaele Piria olasz kémikus talált módszert a fűz kivonat hatékonyabb savas formájának előállítására, amelyet szalicilsavnak nevezett el. A német kémikus, aki a Spiraea kivonat azonosításán fáradozott, Karl Jacob Löwig hamar rájött, hogy valójában ugyanaz a szalicilsav, amelyet Piria talált .:38–40

A szalicilát gyógyszereket – beleértve a szalicint, a szalicilsavat és a nátrium-szalicilátot – nehéz és pazarló volt kivonni. növényeket, és 1860-ban Hermann Kolbe kidolgozta a szalicilsav szintetizálásának módját.: 48 Az 1800-as évek végén a szalicilátok használata jelentősen növekedett, és az orvosok egyre inkább tudták, mit várhatnak ezektől a gyógyszerektől: a fájdalom, a láz és a gyulladás csökkentése. A kellemetlen mellékhatások, különösen a gyomorirritáció, azonban korlátozták hasznosságukat: 46–55, valamint intenzív keserűségük. Az 1880-as évekre a német kémiaipar, amelyet a kőszénkátrányból származó színezékek jövedelmező fejlesztése indított el, az új kátrányból származó gyógyszerek potenciáljának vizsgálatára ágazott el.: 40–46 A fordulópont Kalle & Company Antifebrine, a jól ismert acetanilid festékszármazék márkás változata – amelynek lázcsökkentő tulajdonságait véletlenül fedezték fel 1886-ban. Az Antifebrine sikere inspirálta Carl Duisberget, a Friedrich Bayer & kis festékvállalat kutatási vezetője, hogy szisztematikusan megkezdje más kémiai lázcsökkentők keresését. A Bayer kémikusai hamarosan kifejlesztették a Phenacetint, majd a szulfonális és a Trional nyugtatókat.: 62–65

Az acetilszalicilsav szintéziseEdit

Miután 1890-ben átvette az irányítást a Bayer általános irányításának irányításában, Duisberg a társaság gyógyszerkutatási programjának kibővítése. Új gyógyszerek létrehozására létrehozott gyógyszeripari csoportot Arthur Eichengrün volt egyetemi kémikus vezette, valamint a gyógyszerek tesztelésére szolgáló farmakológiai csoportot, amelynek élén Heinrich Dreser állt (1897-től kezdődően, Wilhelm Siebel és Hermann Hildebrandt vezetésével). 1894-ben Felix Hoffmann fiatal vegyész csatlakozott a gyógyszeripari csoporthoz. Dreser, Eichengrün és Hoffmann lennének a kulcsfigurák az acetilszalicilsav, mint aszpirin gyógyszer kifejlesztésében (bár szerepükről bizonyos vita tárgyát képezte) .: 65–68

1897-ben Hoffmann elkezdte azon dolgozik, hogy a szalicilsavat kevésbé irritálja. Általánosan elfogadott, hogy azért fordult ehhez az elképzeléshez, mert apja a nátrium-szalicilát reumára szedett mellékhatásaitól szenvedett.: 68

1853-ban Charles Frédéric Gerhardt közzétette az acetilszalicilsav előállításának első módszereit.: 46–48 A különféle savanhidridek szintézisére és tulajdonságaira irányuló munkája során az acetil-kloridot szalicilsav nátriumsója (nátrium-szalicilát). Erőteljes reakció következett be, és a keletkező olvadék hamar megszilárdult. Mivel ekkor még nem létezett strukturális elmélet, Gerhardt az általa kapott vegyületet “szalicil-ecetsavanhidridnek” (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure) nevezte. Amikor Gerhardt megpróbálta feloldani a szilárd anyagot híg nátrium-karbonát-oldatban, azonnal szalicilsav- és ecetsav-nátriumsókká bomlott. 1859-ben egy osztrák kémikus, Hugo von Gilm analitikai tisztaságú acetilszalicilsavat (amelyet acetylierte Salicylsäure-nak, acetilezett szalicilsavnak nevezett) szalicilsav és acetil-klorid reakciójával nyert. 1869-ben Schröder, Prinzhorn és Kraut megismételték Gerhardt (nátrium-szalicilátból) és von Gilm (szalicilsavból) szintézisét, és arra a következtetésre jutottak, hogy mindkét reakció ugyanazt a vegyületet adta – acetilszalicilsavat. (A tanulmányban Prinzhorn nevéhez fűződik a kísérletek elvégzése.) Először a fenolos oxigénhez kapcsolt acetilcsoport megfelelő szerkezetét rendelték hozzá.

Valószínűleg Hoffmann tette, mint a legtöbb vegyész mindig megtörtént, kezdve az irodalom tanulmányozásával és a közzétett módszerek újrateremtésével.: 70 1897. augusztus 10-én (laboratóriumi jegyzetfüzetei szerint) Hoffmann jobb módszert talált az ASA előállítására az ecetsavanhidriddel visszafolyató hűtő alkalmazásával visszavezetett szalicilsavból.: 69–71: 25

Eichengrün ASA-t küldött tesztelésre Dreser farmakológiai csoportjába, és a kezdeti eredmények nagyon pozitívak voltak. A következő lépés általában a klinikai vizsgálatok voltak, de Dreser ellenezte az ASA további vizsgálatát szalicilsav miatt ” A szív gyengítésének hírneve – valószínűleg a reuma kezelésére gyakran használt nagy dózisok mellékhatása. Dreser csoportja hamarosan elfoglalta Felix Hoffmann következő kémiai sikerének tesztelését: a diacetil-morfint (amelyet a Bayer csapata hamarosan heroinnak bélyegzett, mert hősi érzéssel töltötte el őket). Eichengrün, elkeseredve attól, hogy Dreser elutasította az ASA-t, közvetlenül a Bayer berlini képviselőjéhez, Felix Goldmannhez ment, hogy alacsony szintű vizsgálatokat szervezzen az orvosokkal. Bár ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei is nagyon pozitívak voltak, a tipikus szalicilsav-szövődményekről nem számoltak be, Dreser továbbra is elutasította. Carl Duisberg azonban közbeszólt és teljes tesztet tervezett. Hamarosan Dreser elismerte az ASA potenciálját, és Bayer úgy döntött, hogy folytatja a gyártást. Dreser jelentést írt az eredményekről az új gyógyszer nyilvánosságra hozatala érdekében; abban Hoffmann vagy Eichengrün említését mellőzte.: 71–74: 25–26 ez lenne az egyetlen a három közül, akik jogdíjat kapnak a gyógyszerért (a tesztelésért), mivel ez nem volt alkalmas semmilyen szabadalomra, amelyet a vegyészek a létrehozásáért igénybe vehettek volna. Sok éven át azonban az aszpirin felfedezésének tulajdonította. kizárólag Hoffmannnak.: 71–74:22–26

A vita az aszpirin fejlődéséért elsősorban a XX. század nagy részében és a huszonegyedikben terjedt. Bár az aszpirin eredete akadémiai kutatásokban vett részt, és a Bayer nem volt az első, aki szintetizálta, 2016-tól a Bayer még mindig úgy jellemezte Hoffmant, hogy “felfedezett egy fájdalomcsillapító, lázcsökkentő és gyulladáscsökkentő anyagot”. A történészek és mások megkérdőjelezték a Bayer korai beszámolóit a Bayer szintéziséről, amelyben elsősorban Hoffmann volt felelős a Bayer áttöréséért. 1949-ben, röviddel halála előtt, Eichengrün cikket írt “Asprin ötven éve” címmel, és azt állította, hogy nem mondta el Hoffmann-nak kutatásának célját, vagyis Hoffmann csupán végrehajtotta Eichengrün kutatási tervét, és hogy a gyógyszer soha nem mentek el a piacra az ő irányítása nélkül. Ezt az állítást később Walter Sneader történész kutatásai is alátámasztották. Axel Helmstaedter, a Nemzetközi Gyógyszerésztörténeti Társaság főtitkára később megkérdőjelezte Sneader kutatásának újszerűségét, megjegyezve, hogy több korábbi cikk részletesen tárgyalja a Hoffmann – Eichengrün vitát. Bayer egy sajtóközleményben ellenkezett Sneaderrel, amelyben azt állította, hogy a nyilvántartások szerint Hoffmann és Eichengrün egyenlő pozíciókat töltött be, és Eichengrün nem volt Hoffmann felügyelője. Hoffmannt az amerikai szabadalomban feltalálóként nevezték meg, amelyet Sneader nem említett. Eichengrün, aki 1908-ban elhagyta a Bayert, többszörös lehetősége volt az elsőbbség megszerzésére, és 1949 előtt soha nem tette meg; az aszpirinértékesítésből származó nyereségnek sem igényelte, sem százalékos arányát nem kapta meg.

A drugEdit elnevezése

Az Aspirin elnevezés az ASA – Acetylspirsäure nevű vegyület nevéből származik németül.A spirsäure-t (szalicilsavat) a rémes magfű növényről, a Spirea ulmaria-ról nevezték el, amelyből származtatható.: 40 Az aszpirin a- az acetilezéshez, -spir- a Spirsäure-tól, és az -in-t tipikus gyógyszernévként végezte el. könnyű megmondani. A Bayeren keringő névadási javaslatok utolsó fordulójában az Aspirin és az Euspirin jött le; Attól tartottak, hogy az aszpirin emlékeztetheti az ügyfeleket a törekvésre, de Arthur Eichengrün azzal érvelt, hogy az Eu- (azaz “jó”) nem megfelelő, mert általában javulást jelez egy hasonló gyógyszer korábbi verziójához képest. Mivel maga az anyag már ismert volt, a Bayer az új elnevezéssel szándékában állt kábítószerét valami újként megállapítani; 1899 januárjában az Aspirinre telepedtek.: 73:27

Jogok és értékesítésSzerkesztés

Carl Duisberg vezetésével a Bayer szilárdan elkötelezte magát az etikus drogok normái mellett, szemben az Az etikus gyógyszerek olyan gyógyszerek voltak, amelyeket csak gyógyszerész útján lehetett beszerezni, általában orvos receptje alapján. A gyógyszerek közvetlen fogyasztóknak történő reklámozását etikátlannak ítélték, és számos orvosi szervezet határozottan ellenezte; ez volt a szabadalmi gyógyszerek területe. Ezért a Bayer arra korlátozódott, hogy közvetlenül az orvosoknak forgalmazza az aszpirint.: 80–83

Amikor 1899-ben megkezdődött az aszpirin előállítása, a Bayer kis csomag gyógyszereket küldött ki orvosoknak, gyógyszerészeknek és kórházaknak, tanácsot adva nekik az aszpirinről. “s használja és ösztönzi őket, hogy tegyenek közzé a kábítószer hatásaival és hatékonyságával kapcsolatban. Ahogy pozitív eredmények születtek és a lelkesedés nőtt, a Bayer igyekezett a szabadalmat és a védjegyet biztosítani, ahol csak lehetséges. Németországban nem volt szabadalmaztatható (annak ellenére, hogy rövid időn belül elfogadták a határozat hatályon kívül helyezése előtt), de az aszpirint Nagy-Britanniában (1898. december 22-én nyújtották be) és az Egyesült Államokban szabadalmaztatták (az 1900. február 27-én kiadott 644 077 számú amerikai szabadalom). A brit szabadalmat 1905-ben megsemmisítették, az amerikai szabadalmat is ostromolták, de végül helybenhagyták.: 77–80

A globálisan forgalmazott ASA iránti növekvő legális és illegális versenyben Bayer azon dolgozott, hogy megerősítse a Bayer és Aspirin. Az egyik stratégia, amelyet kidolgozott, az volt, hogy átállt a gyógyszerészeknek szánt aszpirinpor forgalmazásáról a tabletták formájára történő nyomtatásra a szabványosított tabletták forgalmazására – kiegészítve a jellegzetes Bayer cross logóval. 1903-ban a cég egy amerikai leányvállalatot hozott létre átalakított gyárral a New York-i Rensselaerben, hogy behozatali vámok fizetése nélkül állítson elő aszpirint az amerikai piac számára. A Bayer beperelte a legsúlyosabb szabadalmi jogsértőket és csempészeket is. A társaság kísérletei az aszpirin eladásainak megtartására kritikát váltottak ki a nyálkás újságírók és az Amerikai Orvosi Szövetség részéről, különösen az 1906-os Pure Food and Drug Act után, amely megakadályozta a védjeggyel ellátott gyógyszerek felsorolását az Egyesült Államok Pharmacopeia-ban; Bayer szándékosan jegyezte az ASA-t. göndör generikus név (szalicilsav monoecetsav-észtere), hogy elriasztja az orvosokat az aszpirin kivételével.: 88–96:28–31