A következő gyógyszerek alkalmazása szigorúan ellenjavallt a súlyos gyógyszerkölcsönhatások:
Asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid és terfenadin:
Megemelkedett ciszaprid-szintről számoltak be klaritromicint és ciszapridot egyidejűleg kapó betegeknél. Ez QT-megnyúlást és szívritmuszavarokat eredményezhet, beleértve a kamrai tachycardiát, a kamrai fibrillációt és a torsades de pointes-t. Hasonló hatásokat figyeltek meg klaritromicint és pimozidot egyidejűleg szedő betegeknél (lásd 4.3 pont).
A makrolidokról beszámoltak arról, hogy megváltoztatják a terfenadin metabolizmusát, ami megnövekedett terfenadinszintet eredményez, amely időnként szívritmuszavarokkal jár, mint QT-megnyúlás, kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció és torsades de pointes (lásd 4.3 pont). Egy 14 egészséges önkéntesnél végzett vizsgálatban a klaritromicin és a terfenadin egyidejű alkalmazása a terfenadin savas metabolitjának szérumszintjének 2-3-szoros növekedését és a QT-intervallum meghosszabbodását eredményezte, ami nem vezetett klinikailag kimutatható hatáshoz. . Hasonló hatásokat figyeltek meg az asztemizol és más makrolidok egyidejű alkalmazásakor.
Ergot alkaloidok:
A forgalomba hozatalt követő jelentések azt mutatják, hogy a klaritromicin és az ergotamin vagy a dihidroergotamin együttes alkalmazása társult akut ergot toxicitás, amelyet vazospasmus jellemez, valamint a végtagok és más szövetek, beleértve a központi idegrendszert ischaemia. A klaritromicin és az ergot alkaloidok egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Orális midazolám
Amikor a midazolamot klaritromicin tablettákkal (naponta kétszer 500 mg) adták, a midazolám AUC értéke 7-szeresére nőtt a midazolam orális beadása után. Az orális midazolám és klaritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
HMG-CoA reduktáz inhibitorok (sztatinok)
A klaritromicin együttes alkalmazása lovastatinnal vagy szimvasztatinnal ellenjavallt (lásd 4.3 ), mivel ezeket a sztatinokat a CYP3A4 nagymértékben metabolizálja, és a klaritromicinnel történő egyidejű kezelés növeli plazmakoncentrációjukat, ami növeli a myopathia, ezen belül a rabdomyolysis kockázatát. Rabdomiolízisről számoltak be azoknál a betegeknél, akik klaritromicint szedtek ezekkel a sztatinokkal. Ha a klaritromicin-kezelést nem lehet elkerülni, a lovastatinnal vagy a szimvasztatinnal történő kezelést fel kell függeszteni a kezelés során.
Óvatosan kell eljárni, ha a klaritromicint sztatinokkal együtt írják fel. Olyan helyzetekben, amikor a klaritromicin és a sztatinok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, a statin legalacsonyabb regisztrált dózisának előírása javasolt. Megfontolható egy olyan statin alkalmazása, amely nem függ a CYP3A metabolizmusától (pl. Fluvasztatin). A betegeket figyelemmel kell kísérni a myopathia jeleire és tüneteire.
Más gyógyszerek hatása a klaritromicinre
A CYP3A induktoraként alkalmazott gyógyszerek (pl. Rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, Szent János sörlé) indukálhatja a klaritromicin metabolizmusát. Ez a klaritromicin szubterápiás szintjét eredményezheti, ami csökkent hatékonyságot eredményezhet. Ezenkívül szükség lehet a CYP3A induktor plazmaszintjének monitorozására, amely a gátlás miatt megnövekedhet. klaritromicin (lásd még a beadott CYP3A4 induktor vonatkozó termékinformációit). A rifabutin és a klaritromicin egyidejű alkalmazása a rifabutin növekedését és a szérum klaritromicin szintjének csökkenését, valamint az uveitis fokozott kockázatát eredményezte.
A következő gyógyszerekről ismert vagy feltételezhető, hogy befolyásolják a klaritromicin keringő koncentrációját; szükség lehet klaritromicin dózisának módosítására vagy alternatív kezelések mérlegelésére .
Az efavirenz, a nevirapin, a rifampicin, a rifabutin és a rifapentin és ezáltal csökkenti a klaritromicin plazmaszintjét, miközben növeli a 14-OH-klaritromicin szintet, amely egyben mikrobiológiailag is aktív metabolit. Mivel a klaritromicin és a 14-OH-klaritromicin mikrobiológiai aktivitása különböző baktériumok esetében eltér, a klaritromicin és az enziminduktorok egyidejű alkalmazása esetén a tervezett terápiás hatás károsodhat.
Etravirin
Klaritromicin az etravirin csökkentette az expozíciót; az aktív metabolit, a 14-OH-klaritromicin koncentrációja azonban megnőtt.Mivel a 14-OH-klaritromicin csökkent aktivitással rendelkezik a Mycobacterium avium komplex (MAC) ellen, megváltozhat a kórokozóval szembeni általános aktivitás; ezért a klaritromicin alternatíváit fontolóra kell venni a MAC kezelésében.
Flukonazol
Napi 200 mg flukonazol és napi kétszer 500 mg klaritromicin egyidejű alkalmazása 21 egészséges önkénteshez vezetett. a klaritromicin átlagos egyensúlyi állapotának minimális koncentrációja (Cmin) és a görbe alatti terület (AUC) 33%, illetve 18%. A 14-OH-klaritromicin aktív metabolit egyensúlyi állapotának koncentrációját a flukonazol egyidejű alkalmazása nem befolyásolta jelentősen. A klaritromicin dózisának módosítása nem szükséges.
Ritonavir
Egy farmakokinetikai vizsgálat kimutatta, hogy nyolc óránként 200 mg ritonavir és 12 óránként 500 mg klaritromicin egyidejű alkalmazása a a klaritromicin metabolizmusa. A klaritromicin Cmax 31% -kal, a Cmin 182% -kal, az AUC pedig 77% -kal nőtt ritonavir egyidejű alkalmazásával. A 14-OH-klaritromicin képződésének lényegében teljes gátlását észlelték. A klaritromicin nagy terápiás ablaka miatt normál vesefunkciójú betegeknél nincs szükség az adag csökkentésére. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében azonban a következő dózismódosításokat kell fontolóra venni: CLCR 30–60 ml / perc betegeknél a klaritromicin adagját 50% -kal kell csökkenteni. CLCR < 30 ml / perc betegeknél a klaritromicin adagját 75% -kal kell csökkenteni. A klaritromicin napi nagyobb, mint 1 g / nap dózisa nem adható együtt ritonavirral.
Hasonló dózismódosításokat kell fontolóra venni csökkent vesefunkciójú betegeknél, ha a ritonavirt farmakokinetikai fokozóként alkalmazzák más HIV proteáz gátlókkal. beleértve az atazanavirt és a szakinavirt (lásd az alábbi részt: Kétirányú gyógyszerkölcsönhatások).
A klaritromicin hatása más gyógyszerekre
CYP3A-alapú kölcsönhatások
Társ- A klaritromicin, amelyről ismert, hogy gátolja a CYP3A-t, és az elsődlegesen a CYP3A által metabolizált gyógyszer beadása összefüggésbe hozható a gyógyszerkoncentrációk emelkedésével, amely növelheti vagy meghosszabbíthatja az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás és káros hatásait.
A klaritromicin alkalmazása ellenjavallt olyan betegeknél, akik CYP3A szubsztrátokat, asztemizolt, ciszapridot, domperidont, pimozidot és terfenadint kapnak, a QT-megnyúlás és a szívritmuszavarok, köztük kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció és torsades de pointes kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A klaritromicin alkalmazása ellenjavallt ergot alkaloidokkal, orális midazolámmal, főleg CYP3A4 által metabolizált HMG CoA reduktáz inhibitorokkal (pl. lovasztatin és szimvasztatin), kolchicinnel, tikagrelorral és ranolazinnal ( lásd a 4.3 pontot.
Óvatosan kell eljárni, ha a klaritromicint más olyan gyógyszerekkel együtt adják, amelyekről ismert, hogy CYP3A enzim szubsztrátok, különösen, ha a CYP3A szubsztrátnak szűk a biztonsági tartaléka (pl. karbamazepin) és / vagy a szubsztrát ez az enzim nagymértékben metabolizálódik. Fontolóra lehet venni az adag módosítását, és ha lehetséges, az elsődlegesen a CYP3A által metabolizált gyógyszerek szérumkoncentrációját szorosan ellenőrizni kell azokban a betegeknél, akik egyidejűleg klaritromicint kapnak. Azok a gyógyszerek vagy kábítószer-osztályok, amelyekről ismert vagy feltételezhető, hogy ugyanazon CYP3A izozim metabolizálja őket, tartalmazzák (de ez a felsorolás nem teljes) az alprazolam, a karbamazepin, a cilostazol, a ciklosporin, a dizopiramid, az ibrutinib, a metilprednizolon, a midazolam (intravénásan), az omeprazol, az orális antikoagulánsok ( pl. warfarin), atipikus antipszichotikumok (pl. kvetiapin), kinidin, rifabutin, szildenafil, sirolimus, takrolimusz, triazolam és vinblasztin.
A citokróm P450 rendszer más izozimjain keresztül hasonló mechanizmusokkal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek: valproát.
Antiaritmiás szerek
A forgalomba hozatalt követően utólagos jelentések történtek torsades de pointes-ról, amelyek klaritromicin, kinidin vagy disopiramid egyidejű alkalmazásával fordultak elő. Az elektrokardiogramokat ellenőrizni kell a QT-megnyúlás szempontjából a klaritromicin és ezek a gyógyszerek együttes alkalmazása során. A klaritromicin terápia során ellenőrizni kell a kinidin és a dizopiramid szérumszintjét.
A forgalomba hozatalt követően beszámoltak hypoglykaemiáról klaritromicin és disopiramid egyidejű alkalmazásakor. Ezért a klaritromicin és a dizopiramid egyidejű alkalmazása során ellenőrizni kell a vércukorszintet.
Orális hipoglikémiás szerek / inzulin
Bizonyos hipoglikémiás gyógyszerekkel, például nategliniddel és repagliniddel a CYP3A enzim gátlása klaritromicin érintett lehet, és egyidejű alkalmazás esetén hipolimémiát okozhat. A glükóz gondos ellenőrzése ajánlott.
Omeprazol
Klaritromicint (500 mg 8 óránként) omeprazollal (napi 40 mg) kombinációban adtak egészséges felnőtteknek. Az omeprazol egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja nőtt (Cmax, AUC0-24 és t1 / 2 30% -kal, 89% -kal, illetve 34% -kal nőtt) klaritromicin egyidejű alkalmazásával. Az átlagos 24 órás gyomor-pH-érték 5,2 volt, ha az omeprazolt önmagában adták, és 5,7, ha az omeprazolt klaritromicinnel együtt adták.
Szildenafil, tadalafil és vardenafil
Ezen foszfodiészteráz inhibitorok mindegyike metabolizálódik, legalábbis részben a CYP3A által, és a CYP3A gátolható lehet egyidejűleg alkalmazott klaritromicinnel. A klaritromicin szildenafil, tadalafil vagy vardenafil együttes alkalmazása valószínűleg megnövekedett foszfodiészteráz inhibitor expozíciót eredményez. Figyelembe kell venni a szildenafil, tadalafil és vardenafil adagjának csökkentését, ha ezeket a gyógyszereket klaritromicinnel együtt adják.
Teofillin, karbamazepin
A klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy volt szerény, de statisztikailag statisztikailag a keringő teofillin vagy karbamazepin szintjének jelentős (p≤ 0,05) növekedése, ha ezeket a gyógyszereket klaritromicinnel egyidejűleg adták. Figyelembe kell venni az adag csökkentését.
Tolterodin
A tolterodin metabolizmusának elsődleges útja a citokróm P450 (CYP2D6) 2D6 izoformáján keresztül történik. A CYP2D6-mentes populáció egy részében azonban a metabolizmus azonosított útja a CYP3A-n keresztül történik. Ebben a populációs alcsoportban a CYP3A gátlása lényegesen magasabb szérum tolterodin-koncentrációt eredményez. A tolterodin adagjának csökkentésére lehet szükség CYP3A-gátlók, például klaritromicin jelenlétében a gyengén metabolizáló CYP2D6 populációban.
Triazolobenzodiazepinek (pl. Alprazolam, midazolam, triazolam)
Amikor a midazolámot klaritromicin tablettákkal (naponta kétszer 500 mg) együtt adták, a midazolám AUC 2,7-szeresére emelkedett a midazolám intravénás beadása után. Ha az intravénás midazolámot klaritromicinnel együtt adják, a beteget szorosan ellenőrizni kell az adag módosítása érdekében. A midazolám gyógyszer szájnyálkahártyán keresztül történő bejuttatása, amely megkerülheti a gyógyszer pre-szisztémás eliminációját, valószínűleg hasonló interakciót fog eredményezni, mint az intravénás midazolám, nem pedig orális beadás után. Ugyanezeket az óvintézkedéseket kell alkalmazni más, a CYP3A által metabolizált benzodiazepinekre is, ideértve a triazolamot és az alprazolamot is. Azoknál a benzodiazepineknél, amelyek eliminációja nem függ a CYP3A-tól (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a klaritromicinnel klinikailag fontos kölcsönhatás nem valószínű.
A forgalomba hozatalt követően jelentettek gyógyszerkölcsönhatásokat és központi idegrendszert ( CNS) hatások (pl. Aluszékonyság és zavartság) klaritromicin és triazolám egyidejű alkalmazásával. Javasolt a páciens figyelemmel kísérése a megnövekedett központi idegrendszeri farmakológiai hatások miatt.
Egyéb gyógyszerkölcsönhatások
Kolkicin
A kolkicin mind a CYP3A, mind az efflux transzporter szubsztrátja, P- glikoprotein (Pgp). A klaritromicin és más makrolidok ismerten gátolják a CYP3A-t és a Pgp-t. A klaritromicin és a kolchicin együttes alkalmazásakor a Pgp és / vagy CYP3A klaritromicin általi gátlása fokozott kolchicin-expozícióhoz vezethet. (lásd 4.3 és 4.4 szakasz).
Digoxin
Úgy gondolják, hogy a digoxin az efflux transzporter, a P-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A klaritromicinről ismert, hogy gátolja a Pgp-t. A klaritromicin és a digoxin együttes beadása esetén a klaritromicin általi Pgp-gátlás fokozott digoxin-expozícióhoz vezethet. A klaritromicint és digoxint egyidejűleg kapó betegeknél emelkedett digoxin-szérumkoncentrációról számoltak be a forgalomba hozatalt követően is. Néhány beteg klinikai tüneteket mutatott, amelyek összhangban állnak a digoxin-toxicitással, beleértve a potenciálisan halálos aritmiákat is. A digoxin szérumkoncentrációját gondosan ellenőrizni kell, miközben a betegek digoxint és klaritromicint kapnak egyidejűleg.
Zidovudin
A klaritromicin tabletták és a zidovudin egyidejű orális beadása HIV-fertőzött felnőtt betegeknél csökkenhet az állandó -állapotú zidovudin-koncentrációk. Mivel úgy tűnik, hogy a klaritromicin zavarja az egyidejűleg alkalmazott orális zidovudin felszívódását, ez a kölcsönhatás nagymértékben elkerülhető, ha a klaritromicin és a zidovudin dózisait elosztjuk, hogy 4 órás intervallum legyen az egyes gyógyszerek között. Úgy tűnik, hogy ez a kölcsönhatás nem fordul elő HIV fertőzött gyermekekben, akik klaritromicin szuszpenziót kapnak zidovudinnal vagy dideoxi-kinozinnal. Ez a kölcsönhatás nem valószínű, ha a klaritromicint intravénás infúzióban adják be.
Fenitoin és Valproate
Spontán vagy publikált jelentések történtek a CYP3A-gátlók, köztük a klaritromicin és a nem feltételezett gyógyszerek közötti kölcsönhatásokról. metabolizálja a CYP3A (plfenitoin és valproát). Klaritromicinnel egyidejűleg alkalmazva ezeknek a gyógyszereknek ajánlott a szérumszint meghatározása. Megnövekedett szérumszintekről számoltak be.
Kétirányú gyógyszerkölcsönhatások
Atazanavir
A klaritromicin és az atazanavir egyaránt szubsztrátja és inhibitora a CYP3A-nak, és bizonyítékok vannak kétirányú gyógyszerkölcsönhatás. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) és az atazanavir (napi egyszeri 400 mg) együttes alkalmazása a klaritromicin expozíciójának kétszeres növekedését és a 14-OH-klaritromicin expozíciójának 70% -os csökkenését, a klaritromicin 28% -os növekedését eredményezte. az atazanavir AUC-értéke. A klaritromicin nagy terápiás ablaka miatt normál vesefunkciójú betegeknél nincs szükség az adag csökkentésére. Mérsékelt vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance 30–60 ml / perc) a klaritromicin adagját 50% -kal kell csökkenteni. A kreatinin-clearance < 30 ml / perc betegeknél a klaritromicin adagját 75% -kal kell csökkenteni megfelelő klaritromicin készítmény alkalmazásával. A klaritromicin napi 1000 mg-nál nagyobb adagja nem adható együtt proteázinhibitorokkal.
Kalciumcsatorna-blokkolók
Óvatosan kell eljárni a klaritromicin és a CYP3A4 által metabolizált kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazása esetén. (pl. verapamil, amlodipin, diltiazem) a hipotenzió veszélye miatt. Az interakció miatt a klaritromicin, valamint a kalciumcsatorna-blokkolók plazmakoncentrációja növekedhet. Hipotenziót, bradyarrhythmiákat és tejsavas acidózist figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik klaritromicint és verapamilt egyidejűleg szedtek. A klaritromicin növelheti az itrakonazol plazmaszintjét, míg az itrakonazol a klaritromicin plazmaszintjét. Az itrakonazolt és klaritromicint egyidejűleg szedő betegeket szorosan ellenőrizni kell a megnövekedett vagy elhúzódó farmakológiai hatás jelei vagy tünetei szempontjából.
Szakinavir
Mind a klaritromicin, mind a szakvinavir a CYP3A szubsztrátja és gátlója, és kétirányú gyógyszerkölcsönhatás bizonyítéka. Klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) és szakvinavir (lágy zselatin kapszula, naponta háromszor 1200 mg) egyidejű alkalmazása 12 egészséges önkéntesnek a szakinavir egyensúlyi állapotú AUC- és Cmax-értékét eredményezte, amelyek 177% -kal és 187% -kal voltak magasabbak, mint a önmagában szakinavir. A klaritromicin AUC és Cmax értéke körülbelül 40% -kal magasabb volt, mint a kizárólag klaritromicin esetében. Nincs szükség dózismódosításra, ha a két gyógyszert korlátozott ideig adják együtt a vizsgált dózisokban / készítményekben. A lágy zselatin kapszula készítményt alkalmazó gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokból származó megfigyelések nem feltétlenül reprezentatívak a szakinavir kemény zselatin kapszula alkalmazásakor tapasztalt hatásokkal szemben. A csak szakinavirral végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokból származó megfigyelések nem feltétlenül reprezentatívak a szakinavir / ritonavir kezelés során tapasztalt hatásokkal szemben. A szakvinavir és ritonavir együttes alkalmazásakor figyelembe kell venni a ritonavir klaritromicinre gyakorolt lehetséges hatásait (lásd 4.5 pont: Ritonavir).
Az orális fogamzásgátlót szedő betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha hasmenés, hányás vagy áttörés jelentkezik vérzés lép fel, fennáll a fogamzásgátlás sikertelensége.