Allinizio del 2016, Loughran si è trovato nellufficio Johns Hopkins di Mohammad Khoshnoodi, assistente professore di neurologia. Finalmente ricevette un esame approfondito. “Il dottor Khoshnoodi ha eseguito analisi del sangue molto più estese di chiunque altro”, dice Loughran. “Ha fatto studi sulla conduzione nervosa per vedere se avevo danni ai nervi a fibre grandi, cosa che non ho fatto. E ha preso tre biopsie cutanee dalla mia gamba. ” Lidea di avere campioni di pelle estratti allinizio sembrava strana, dice Loughran. Ma se questo era ciò che era richiesto, era un gioco.
La tecnica di utilizzare biopsie cutanee per valutare la neuropatia periferica è stata introdotta alla Johns Hopkins allinizio degli anni 90 da Justin McArthur, che ora presiede il Dipartimento di Neurologia, e il defunto John Griffin, uno dei neurologi più noti nella storia della Johns Hopkins. Uno dei principali vantaggi di queste biopsie è che consentono una misurazione oggettiva e quantificabile del danno ai nervi. Possono essere prelevati in sequenza dagli stessi siti per un periodo di mesi o anni, consentendo ai ricercatori di vedere esattamente come i nervi di un paziente e le loro strutture di supporto cambiano nel tempo e come quel danno neurologico è influenzato dai cambiamenti nelle condizioni di base del paziente (se che sia il diabete, lesposizione alla chemioterapia o qualcosaltro).
Le biopsie cutanee sequenziali sono diventate uno strumento sempre più potente per scoprire i misteri della neuropatia. La scorsa primavera, Khoshnoodi e cinque colleghi della Johns Hopkins hanno pubblicato uno studio molto discusso su JAMA Neurology che ha offerto alcuni risultati provocatori. Lo studio ha preso in considerazione biopsie cutanee prelevate in sequenza da 52 pazienti con neuropatia presso la Johns Hopkins tra il 2002 e il 2010, insieme a biopsie di 10 volontari sani a scopo di confronto.
La prima scoperta sorprendente dello studio è stata che i pazienti con lalterata regolazione del glucosio, una condizione spesso nota come prediabete, ha visto le loro neuropatie progredire in modo altrettanto aggressivo quanto i pazienti con diabete conclamato. La seconda scoperta è stata che il danno ai nervi è aumentato tanto rapidamente nei siti sulla parte superiore delle cosce dei pazienti quanto sulle dita dei piedi e dei piedi dei pazienti, dove hanno effettivamente percepito i loro sintomi.
“Questo studio rafforza lidea che la neuropatia precoce tende a progredire “, afferma Michael Polydefkis 93, professore di neurologia e autore senior dellarticolo.” I medici di assistenza primaria dovrebbero sempre prenderla sul serio, anche se il paziente parla solo di un leggero intorpidimento “.
Il fatto che il prediabete possa causare neuropatie altrettanto gravi del diabete conclamato è relativamente noto tra i neurologi e gli endocrinologi, dice Khoshnoodi, ma non è sufficientemente apprezzato dai medici generici di assistenza primaria. Lo studio sequenziale della biopsia cutanea dovrebbe essere un campanello dallarme, dice. “Se aspettiamo che questi pazienti abbiano la neuropatia delle grandi fibre, abbiamo inutilmente perso tempo e funzione nervosa”, dice. “Questo è un motivo in più per essere aggressivi nel controllare i livelli di glucosio dei pazienti”.
Se lasciata incustodita, dice Polydefkis, la neuropatia periferica può progredire verso tipi più gravi di disfunzione neurologica, inclusi problemi di equilibrio, regolazione della pressione sanguigna e difficoltà a camminare. In questo studio, 14 dei 52 pazienti con neuropatia delle piccole fibre sono progrediti in una neuropatia lieve delle grandi fibre, il che significa che i loro riflessi alla caviglia erano ridotti ed erano meno sensibili alle vibrazioni di un diapason. Tali problemi sono spesso un preludio a deficit più gravi nel movimento e nella sensibilità.
Sebbene Loughran sia arrivato alla Johns Hopkins troppo tardi per prendere parte a quel particolare studio sequenziale di biopsia cutanea, i tre campioni prelevati dalla sua caviglia hanno confermato che la sua pelle aveva una densità significativamente ridotta di nervi a piccole fibre, il classico segno della neuropatia periferica a piccole fibre.
Loughran dice di essere grato di avere una diagnosi definitiva dopo mesi di confusione e ansia. Sebbene attualmente non ci siano trattamenti che invertono prontamente la neuropatia nella situazione di Loughran, il dolore della neuropatia periferica può essere alleviato con varie combinazioni di farmaci antiepilettici, antidepressivi e analgesici oppioidi.
Nessuno di questi farmaci può curare la condizione o addirittura rallentarne la progressione. Ciò che può rallentare la progressione della neuropatia, almeno per molti pazienti, è la correzione della causa sottostante. Se la neuropatia del paziente è causata principalmente dal diabete o dal prediabete, il controllo rigoroso dei livelli di glucosio nel sangue attraverso la dieta, lesercizio fisico e i farmaci può fare il trucco. Se la neuropatia è causata da una carenza di vitamina B12, di solito è semplice correggerla. Se la chemioterapia è il cattivo, il paziente e il suo oncologo potrebbero voler prendere in considerazione un cambiamento nel trattamento.
“Le biopsie cutanee possono dirci esattamente quanta neuropatia hai, ma non ci dicono nulla sulla causa “, dice Ahmet Hoke, professore di neurologia e un altro degli autori dello studio.” Lanalisi del sangue diventa fondamentale.Lanalisi del sangue ci aiuta a stabilire leziologia. “
Nel caso di Loughran, lanalisi del sangue suggeriva fortemente il prediabete. Sta agendo di conseguenza. “Ho tagliato le bibite”, dice, “e sto cercando di tornare a fare esercizio”.
Per molti pazienti, lultimo passaggio è più facile a dirsi che a farsi. “Diciamo loro di fare esercizio”, dice Polydefkis, “ma lesercizio può essere intollerabile a causa del dolore bruciante e delle scosse elettriche ai piedi. Ecco perché è così importante trovare la giusta combinazione di farmaci per tenere sotto controllo i sintomi della neuropatia. Quei farmaci non cureranno la neuropatia, ma permetteranno ai pazienti di essere più attivi, il che a sua volta aiuta con il controllo del glucosio quando il diabete è un fattore. ” Il nuoto e altri esercizi senza carico sono spesso le migliori opzioni, aggiunge Polydefkis.
Hoke osserva che lo studio sequenziale sulla biopsia cutanea ha anche fatto luce sulla questione ancora irrisolta del perché esattamente il diabete e il prediabete tendono a danneggiare il nervi. Alcune teorie hanno sottolineato il fatto che i neuroni sensoriali più lunghi, che si estendono dalla colonna vertebrale alle dita dei piedi, hanno enormi esigenze metaboliche a causa dei loro rapporti estremi superficie-volume. Le disfunzioni metaboliche associate al diabete, secondo questa teoria, rendono difficile per i neuroni lunghi bilanciare il loro fabbisogno energetico e alla fine smettono di funzionare correttamente. Altri scienziati hanno sottolineato un modello più semplice e più meccanico. Il diabete, dicono, danneggia lentamente i vasi sanguigni che forniscono ai nervi ossigeno e sostanze nutritive. La neuropatia diabetica, da questo punto di vista, è principalmente un problema del sistema vascolare.
Gli studi della Johns Hopkins tendono a supportare la teoria metabolica, dicono Hoke e Polydefkis (sebbene entrambi aggiungano che i problemi probabilmente contribuiscono). “Ciò che è così interessante”, dice Hoke, “è che vediamo danni altrettanto gravi nel prediabete come nel diabete. Ciò suggerisce che non è la quantità complessiva di glucosio a causare la neuropatia, ma piuttosto che sono le rapide fluttuazioni dei livelli di glucosio. Cè qualcosa in quelle fluttuazioni che le cellule nervose non possono tollerare. “
E i pazienti a cui è stato diagnosticato il diabete o il prediabete ma che non hanno sintomi di neuropatia? “Se fossi in quella situazione, sarei vigile”, dice Polydefkis. “Cè motivo di credere che il danno ai nervi si stia già verificando in questi pazienti. Farei molta attenzione nel cercare di mantenere stabili i miei livelli di glucosio. “
La storia di Howell Todd è iniziata in modo molto simile a quella di Loughran. Si è ritirato come presidente delluniversità nel 2001, trasferendosi in una fattoria di 55 acri nel Tennessee rurale. Non vedeva lora di passare le sue giornate a leggere e coltivare. Non molto tempo dopo il pensionamento, tuttavia, iniziò a notare uno strano formicolio ai piedi quando si esercitava sulla sua ellittica.
“Allinizio era solo scomodo”, dice. “Poi, ha cominciato a progresso. È arrivato al punto in cui mi svegliavo alle 2:30 del mattino con i piedi in fiamme “.
Nel 2012 è volato alla Johns Hopkins per un allenamento. Come Loughran, Todd aveva biopsie cutanee che indicavano chiaramente la neuropatia periferica. A differenza di Loughran, tuttavia, Todd si è rivelato non avere una causa sottostante identificabile: nessun diabete o prediabete, nessuna iperlipidemia, nessuna carenza di vitamina B12. Il suo è uno dei circa il 20% dei casi di neuropatia periferica classificati come idiopatici.
Questi sono i casi che Polydefkis trova più frustranti. Tutto ciò che può fare come neurologo è suggerire farmaci per tenere sotto controllo i sintomi. (Ha raccomandato a Todd di iniziare un regime quotidiano di pregabalin e tramadol, una combinazione che secondo Todd lo ha servito bene per quattro anni.)
Todd dice che è contento di aver fatto il viaggio a Johns Hopkins, anche se non esiste una cura miracolosa a portata di mano. “Il dottor Polydefkis aveva ottimi modi al capezzale”, dice. “Lui e tutti quelli presenti si sono presi il tempo di parlare con me. Compirò 73 anni questo autunno e sono ancora in grado di svolgere i lavori di manutenzione nella fattoria, purché osservi i miei limiti. Non credo che avrei potuto farlo senza i farmaci che ha suggerito. “
Sebbene attualmente non ci siano trattamenti che invertono prontamente la neuropatia periferica, i ricercatori della Johns Hopkins stanno esaminando una serie di potenziali bersagli molecolari per i farmaci e sono anche attivamente coinvolti nella pianificazione di sperimentazioni cliniche.
Hoke ha studiato farmaci che potrebbero offrire protezione alle cellule nervose dei malati di cancro prima che inizino la chemioterapia. Nel 2014, lui ei suoi colleghi hanno esaminato migliaia di composti da una libreria di farmaci della Johns Hopkins. Hanno scoperto che letossichina, un antiossidante che a volte è usato come additivo alimentare per animali domestici, sembra proteggere i nervi esposti a paclitaxel e cisplatino, due dei farmaci chemioterapici più notoriamente neurotossici. Negli ultimi mesi, Hoke e Polydefkis hanno anche testato letossichina in modelli animali di neuropatia diabetica, con risultati promettenti.Per avvicinare questi studi alle sperimentazioni cliniche sulluomo, il team ha recentemente ricevuto una delle sovvenzioni inaugurali dal Louis B. Thalheimer Fund for Translational Research, un nuovo sforzo della Johns Hopkins per accelerare lo sviluppo delle scoperte universitarie.
Polydefkis è anche coinvolta in una sperimentazione clinica internazionale di un nuovo farmaco che potrebbe essere efficace contro una malattia neuropatica ereditaria rara e devastante. La condizione, nota come polineuropatia amiloide familiare da transtiretina, colpisce circa 10.000 persone in tutto il mondo, di solito colpisce nella mezza età.
“La proteina transtiretina ha normalmente una struttura a quattro foglie di trifoglio”, dice Polydefkis. “Ma nelle persone chi eredita questa condizione, ha una struttura malformata e ciuffi allinterno dei nervi. Quando questi depositi si accumulano, i nervi periferici iniziano a funzionare male e il paziente sperimenta una neuropatia periferica. La malattia alla fine coinvolge i nervi sensoriali, motori e autonomici ed è fatale. “
La sperimentazione clinica in corso sta valutando un farmaco noto come patisiran, che inibisce la produzione del fegato delle proteine malformate. Polydefkis ei suoi colleghi hanno un ruolo specifico: esaminare le biopsie cutanee inviate ogni pochi mesi dai partecipanti alla sperimentazione in tutto il mondo. “Abbiamo ricevuto biopsie dal Brasile, dalla Norvegia, da tutti i luoghi”, afferma Polydefkis. “Abbiamo visto alcuni miglioramenti drammatici nel tempo nei nervi di questi pazienti. È un esempio di una forma grave di neuropatia periferica, una forma fatale, che sembra cambiare sotto i nostri occhi “.
Loughran, nel frattempo, ha firmato per uno studio che monitorerà da vicino lo stato neuropatico dei pazienti. , controllo del glucosio, pressione sanguigna e unampia varietà di altre variabili, con lobiettivo di sviluppare una comprensione più profonda di come questi fattori si influenzano a vicenda.
“I miei sintomi stanno gradualmente migliorando”, dice. “Io Sono finalmente arrivato al punto in cui posso almeno fare un po di esercizio. Inizialmente erano entrambi i piedi: davanti, dietro, ovunque. Ora è regredito fino alla parte inferiore dei piedi. E ora che ho sentito parlare di questo possibile prediabete, torno in palestra. “
Michael Polydefkis
“Nel tempo abbiamo assistito a notevoli miglioramenti nei nervi di questi pazienti. È un esempio di una forma grave di neuropatia periferica, una forma fatale, che sembra cambiare davanti ai nostri occhi.”
Per Mark E. Rubenstein, è personale
Gran parte della recente ricerca di Johns Hopkins sulla neuropatia periferica, compreso lo studio di alto profilo di questanno sulle biopsie cutanee sequenziali, è stata sostenuto finanziariamente da Mark E. Rubenstein, un amministratore fiduciario emerito della Johns Hopkins University e della Johns Hopkins Medicine.
Questo tipo di dono non è una novità per Rubenstein. Per decenni, ha sostenuto diverse linee di ricerca medica presso Johns Hopkins. Questo, tuttavia, è più personale per lui rispetto ad altri, poiché lui stesso ha combattuto con uno dei tipi più gravi di neuropatia diabetica.
Rubenstein, che va in pensione d nel 2004 come amministratore delegato della Rubenstein Company, unimportante azienda immobiliare commerciale, è stato diagnosticato il diabete di tipo 2 più di 40 anni fa. Ha una lunga esperienza con i comuni sintomi della neuropatia diabetica, inclusi intorpidimento, formicolio e dolori lancinanti ai piedi. Nel 2011, quei sintomi sono improvvisamente sbocciati in qualcosa di molto più grave. “In un periodo di due settimane, ho perso 15 libbre”, dice, “e i muscoli della mia gamba sinistra hanno iniziato a deperire”.
Questi erano i tratti distintivi dellamiotrofia diabetica, che a volte è nota come sindrome di Bruns-Garland. La condizione spesso regredisce da sola, ma a volte porta a una paralisi conclamata nellarto colpito. Rubenstein è andato da Michael Polydefkis alla Johns Hopkins, che ha prescritto nuovi farmaci per gestire il dolore e, cosa più importante, ha indirizzato Rubenstein a fisioterapisti esperti per un programma di esercizi che gli ha permesso di ricostruire il muscolo perso nella gamba.
“È un medico fantastico”, dice Rubenstein. “Ha una grande empatia per i pazienti. Mi ha davvero aiutato a superare tutto questo. “
Polydefkis, da parte sua, è grato per il supporto alla ricerca che Rubenstein ha fornito negli ultimi anni. “Per un programma ambizioso come il nostro”, dice, “fa unenorme differenza avere questo tipo di supporto aperto”.
Ahmet Hoke
“Le biopsie cutanee possono dirci esattamente quanta neuropatia hai, ma non ci dicono nulla sulla causa. Lanalisi del sangue diventa fondamentale.”