Gestione del prurito nella malattia epatica cronica

Abstract

Background. Continua a esserci incertezza sul trattamento ideale del prurito nella malattia epatica cronica. Lo scopo di questo studio era raccogliere le informazioni più recenti sulla gestione basata sullevidenza del prurito nella malattia epatica cronica. Metodologia. Una ricerca in letteratura per il prurito nella malattia epatica cronica è stata condotta utilizzando i sistemi di database Pubmed ed Embase utilizzando i termini MeSH “prurito”, “malattia epatica cronica”, “malattia epatica colestatica” e “trattamento”. Risultati. Lattuale comprensione della fisiopatologia del prurito è descritta oltre a dettagliare la ricerca sulle opzioni di trattamento contemporanee della condizione. Questi trattamenti medici vanno dai sali biliari, alla rifampicina e agli antagonisti dei recettori oppioidi agli antistaminici. Conclusione. Il peso del prurito nei pazienti con malattia epatica persiste e, sebbene sia un sintomo comune, può essere difficile da gestire. Negli ultimi anni ci sono stati studi più approfonditi sulleziologia e sul trattamento della condizione. Tuttavia, il prurito rimane scarsamente compreso e molti pazienti continuano a soffrire, ribadendo la necessità di ulteriori ricerche per migliorare la nostra comprensione delleziologia e del trattamento della condizione.

1. Introduzione

Il prurito o prurito è un sintomo comune visto in una serie di malattie. È una spiacevole sensazione di irritazione della pelle. Il prurito può essere ulteriormente classificato come localizzato o generalizzato a seconda dellarea interessata e acuto o cronico a seconda della durata del sintomo. Il prurito cronico è definito come la presenza di prurito per più di 6 settimane. Il prurito associato alla malattia del fegato è stato ben descritto già nel II secolo aC, quando il medico greco Aretaeus il Cappadocian osservò unassociazione tra prurito e ittero. Il prurito è una caratteristica clinica comune osservata nella maggior parte delle malattie del fegato, ma particolarmente frequentemente nella malattia epatica colestatica. La malattia epatica colestatica può essere ulteriormente classificata in malattia intra ed extraepatica. Il prurito cronico è più frequente nelle malattie colestatiche intraepatiche come la cirrosi biliare primitiva (PBC), la colestasi intraepatica della gravidanza, lepatite cronica B e C, la colestasi intraepatica familiare e la sindrome di Alagille. Tuttavia, il prurito si riscontra anche nelle malattie epatiche colestatiche extraepatiche come la colangite sclerosante primaria (PSC) e il cancro della testa del pancreas.

Il prurito contribuisce a un grande carico sintomatico per coloro che soffrono di malattie del fegato. Una recente indagine ha riportato che il prurito si verifica nel 69% dei malati di PBC e, per il 75% di questi pazienti, il prurito era presente prima della diagnosi di PBC, forse suggerendo il prurito come criterio diagnostico. Il prurito nella PBC può essere molto debilitante poiché circa il 65% dei malati di PBC riferisce che il prurito si manifesta soprattutto di notte, influenzando così il sonno. In alcuni pazienti con PBC, il prurito peggiora dopo i pasti e durante la fase premestruale. Colestasi, prurito e ittero sono le principali caratteristiche cliniche della colestasi intraepatica familiare progressiva. Inoltre, il 15–31% dei malati di epatite C lamenta prurito cronico. In tutti questi casi, il prurito nella malattia epatica cronica tende ad essere generalizzato, cronico, intermittente e di gravità variabile. Influisce negativamente sulla qualità della vita del paziente interrompendo frequentemente il sonno, le loro attività quotidiane e le relazioni personali. Può anche portare a depressione e persino intenti suicidi in casi estremi. A causa della natura soggettiva del prurito, vi è unulteriore difficoltà nel determinarne la gravità e nel trattarlo. A causa delleziologia non completamente compresa e dei vari trattamenti disponibili per il prurito, rimane ambiguità riguardo allapproccio ideale al trattamento di questa condizione. Alla luce di ciò, questa revisione mirava a raccogliere tutta la letteratura pubblicata sulla fisiopatologia e la gestione del prurito nella malattia epatica cronica al fine di affrontare questo problema.

2. Metodologia

Una ricerca in letteratura per il prurito nella malattia epatica cronica è stata condotta utilizzando i sistemi di database Pubmed ed Embase utilizzando i termini MeSH “prurito”, “malattia epatica cronica”, “malattia epatica colestatica” e “trattamento”. Ciò è riassunto nella figura supplementare 1 nel materiale supplementare disponibile online su http://dx.doi.org/10.1155/2015/295891.

2.1. Criteri di ammissibilità

Sono stati selezionati tutti gli studi prospettici e retrospettivi che hanno reclutato pazienti di qualsiasi età e identificato prurito attraverso la valutazione clinica. Studi pertinenti dovevano avere un follow-up longitudinale della durata di almeno 24 ore e riferire su fisiopatologia, trattamento o risultati. Gli articoli erano limitati ai soli pazienti con malattia epatica cronica.

2.2. Fonti di informazione e strategia di ricerca

Nel gennaio 2014 è stata condotta una ricerca sistematica utilizzando PubMed / Medline e i motori di ricerca OVID.La ricerca iniziale è stata effettuata utilizzando la ricerca MESH per “prurito” e “malattia del fegato” e le frasi chiave elencate nella Figura 1 supplementare. Per acquisire la letteratura più recente nel campo e per garantire che la nostra analisi fosse basata su dataset contemporanei, lora il periodo di ricerca della letteratura è stato limitato agli ultimi 20 anni (gennaio 1994-gennaio 2014). I risultati di articoli incentrati sulla gestione erano limitati a documenti incentrati su soggetti umani e in lingua inglese.

2.3. Selezione dello studio

Gli abstract sono stati selezionati e sono stati selezionati articoli pertinenti che soddisfacevano i criteri di cui sopra. Le ricerche sono state condotte dagli autori che hanno verificato in modo indipendente titoli e abstract rispetto ai criteri di ammissibilità e successivamente hanno ottenuto le versioni full-text di tutti i documenti potenzialmente rilevanti, che sono stati poi ulteriormente considerati per linclusione finale.

3. Risultati

3.1. Fisiopatologia

Lesatta patogenesi del prurito nella malattia epatica cronica è sconosciuta; tuttavia, sono state suggerite diverse ipotesi. Il prurito indotto da alcune sostanze note come pruritogeni è una delle teorie implicate. Nel corso degli anni sono stati identificati diversi pruritogeni. La “teoria dei sali biliari” propone i sali biliari come pruritogeno. La malattia epatica colestatica aumenta i livelli di sale biliare che si accumulano sotto la pelle provocando prurito. Questa teoria è ulteriormente supportata da studi che dimostrano che lingestione di sali biliari in pazienti colestatici peggiora il prurito e liniezione intradermica dei sali biliari provoca prurito in persone sane. Inoltre, quando la bile viene rimossa attraverso il drenaggio nasobiliare o una parziale deviazione biliare esterna in un paziente colestatico, il prurito è significativamente ridotto. Tuttavia, non esiste ancora una correlazione stabilita tra la concentrazione di sali biliari e la gravità del prurito . Inoltre, non tutti i pazienti colestatici con livelli elevati di sali biliari sperimentano prurito e, inoltre, il prurito si verifica anche in pazienti con livelli normali di sali biliari.

Listamina è anche uno dei principali contendenti come pruritogeno in prurito colestatico. Livelli elevati di istamina si riscontrano in chi soffre di prurito colestatico; howev Ehm, ancora una volta non cè correlazione tra le concentrazioni di istamina e la gravità del prurito e gli antistaminici sono spesso inefficaci nel trattamento del prurito in questo contesto. Gli oppioidi, la serotonina e gli ormoni sessuali femminili sono stati tutti implicati nelleziologia del prurito. Livelli aumentati di oppioidi endogeni sono riportati nella malattia epatica cronica e il trattamento con un antagonista degli oppioidi ha dimostrato di ridurre il prurito. Si ritiene che la serotonina induca il prurito alterando la percezione del prurito e quindi gli inibitori della ricaptazione della serotonina come la sertralina hanno dimostrato di essere efficaci nella gestione del prurito.

Linfluenza ormonale femminile sul prurito colestatico è stata osservata in diverse malattie del fegato. Il prurito colestatico intraepatico della gravidanza è autolimitante e spesso si risolve dopo la gravidanza. Inoltre, i sintomi della cirrosi biliare primitiva preesistente e della colangite sclerosante primaria nelle donne che soffrono di colangite sclerosante possono a volte peggiorare durante la gravidanza quando ci sono ormoni sessuali femminili aumentati. In generale, una maggiore sensazione di prurito è evidente durante la gravidanza e nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva.

Recenti ricerche sul prurito colestatico hanno identificato un altro pruritogeno chiamato acido lisofosfatidico (LPA). Lacido lisofosfatidico è un fosfolipide che agisce su una serie di funzioni cellulari. Lautotassina (ATX) è un enzima che scinde la lisofosfolipasi per formare LPA. Sia i livelli di LPA che di autotassina sono aumentati nei pazienti con prurito colestatico. Inoltre, studi sui topi rivelano che le iniezioni intradermiche di LPA producono uninduzione dose-dipendente del prurito. Si ritiene che il recettore X di Pregnane (PXR), che è un recettore steroideo nucleare, abbia un ruolo fondamentale nella sintesi di ATX; tuttavia, il meccanismo rimane ancora poco chiaro. Studi in vitro hanno dimostrato che la rifampicina agonista PXR riduce la sintesi di ATX e quindi riduce il prurito.

In termini di trasduzione della sensazione di prurito, ci sono due teorie principali. Il primo è la teoria dellintensità che propone che le stesse vie neuronali trasportino sia il prurito che gli stimoli del dolore. Di conseguenza, uno stimolo più debole dà una percezione del prurito e uno stimolo aumentato dà la percezione del dolore. La seconda è la teoria della specificità, che suggerisce che un diverso gruppo di nervi trasporta separatamente la percezione del prurito e del dolore e fattori come la genetica, la dieta e lambiente possono essere responsabili della variazione della suscettibilità al prurito tra gli individui.

3.2. Gestione del prurito

Cè stata una pletora di lavoro per studiare le possibili opzioni di trattamento per il prurito nel contesto della malattia epatica cronica. Questi trattamenti medici vanno dai sali biliari, alla rifampicina, agli antagonisti dei recettori andopioidi agli antistaminici.Inoltre, la gestione non farmacologica come gli idratanti della pelle, la prevenzione di sostanze irritanti per la pelle ed evitare ambienti caldi possono anche rivelarsi molto utili nel ridurre il prurito.

Le resine di sali biliari come la colestiramina sono solitamente il trattamento di prima linea per il prurito in malattia colestatica. Diversi studi hanno dimostrato lefficacia delle resine di sali biliari nel controllo dei sintomi del prurito. La colestiramina è un farmaco efficace con effetti collaterali minimi, che includono disturbi gastrointestinali, sapore sgradevole e raramente malassorbimento di grassi. Lacido ursodesossicolico (UDCA) è uno degli acidi biliari che ha dimostrato di migliorare littero, migliorare lascite e migliorare la funzionalità epatica nella cirrosi biliare primaria, tuttavia, ha poco beneficio sul prurito. Tuttavia, è altamente efficace nella colestasi intraepatica della gravidanza (ICP) e quindi lUDCA è attualmente indicato solo nel trattamento dellICP alla luce di un recente studio di controllo randomizzato che ha dimostrato che lUDCA migliora il prurito ed è sicuro da usare durante la gravidanza. Ricerche più recenti hanno esplorato i recettori nucleari farnesoidi X nel mantenimento dellomeostasi nella sintesi degli acidi biliari e gli agonisti del recettore farsenoide X potrebbero rivelarsi unopzione di trattamento imminente per la CBP.

La rifampicina è unaltra opzione di trattamento efficace per il prurito colestatico, in particolare nel prurito refrattario alla terapia e nella colestasi maligna. Una recente meta-analisi di studi randomizzati controllati ha evidenziato la sicurezza della rifampicina nel trattamento del prurito colestatico. Tuttavia, è ancora necessario un monitoraggio regolare delle analisi del sangue per i pazienti in trattamento con rifampicina a causa del rischio di epatotossicità. Anche gli antagonisti dei recettori μ-oppioidi come il naloxone o il naltrexone si sono dimostrati efficaci nel trattamento del prurito colestatico. Tuttavia, la reazione da astinenza da oppiacei è uno degli effetti collaterali comuni e quindi questa opzione di trattamento dovrebbe essere evitata nei pazienti con problemi di tossicodipendenza. Dovrebbe anche essere evitato nei pazienti con epatite acuta e insufficienza epatica. Infine, in uno studio controllato con placebo, linibitore selettivo della ricaptazione della serotonina sertralina si è dimostrato più efficace del gruppo placebo nel controllo del prurito.

Contrariamente alla dottrina consolidata, una recente revisione ha dimostrato che gli antistaminici topici non sono molto efficace nel trattamento del prurito. Esistono ancora nuove opzioni terapeutiche emergenti per il trattamento del prurito per i pazienti che rimangono refrattari ai trattamenti di cui sopra. Sebbene siano necessarie ulteriori prove per testare ulteriormente la loro efficacia. La dialisi dellalbumina che utilizza il sistema di ricircolo di adsorbenti molecolari è uno di questi. Unanalisi multicentrica ha concluso che la dialisi era significativamente efficace nella gestione del prurito. Allo stesso modo la plasmaferesi è suggerita come opzione di trattamento per la cirrosi biliare primaria nelle donne in gravidanza.

Esistono molti altri agenti potenzialmente utili nella gestione del prurito associato a malattia epatica cronica, ma fino ad oggi sono stati limitati solo a casi isolati rapporti e serie su piccola scala e quindi non possono essere consigliati. Tuttavia, questi sono discussi qui per completezza e includono talidomide, ondansetron, fenobarbital e stanozololo. La talidomide è un esempio di un agente antiprurito primario che ha mostrato risultati promettenti nella sclerosi biliare primaria. I suoi effetti collaterali possono includere una significativa sonnolenza, suggerendo un meccanismo depressivo centrale alla base della sua azione. Londansetron è un antagonista del sottotipo del recettore della serotonina 5-HT3 efficace nel trattamento della nausea e del vomito. Sebbene di solito sia ben tollerato con pochi effetti collaterali, ci sono solo prove aneddotiche a sostegno del suo uso nel prurito da malattia epatica cronica e gli studi hanno fornito risultati contrastanti. Allo stesso modo, il fenobarbital o fenobarbital è un barbiturico a lunga durata dazione ed è stato anche studiato per ridurre il prurito nella malattia epatica cronica; tuttavia, inoltre, non sembra avere un chiaro effetto benefico. Stanozolol è uno steroide anabolizzante sintetico derivato dal diidrotestosterone. Sebbene allevia il prurito, peggiora anche la colestasi e quindi non può essere raccomandato.

4. Discussione

Limpatto del prurito sulla qualità della vita dei pazienti affetti da insufficienza epatica cronica è spesso sottovalutato dai medici. Sebbene la gravità del prurito sia variabile tra i pazienti, può avere implicazioni significative sulla salute mentale e sul benessere psicologico del paziente. La scarsità di letteratura clinica che affronti il prurito nei pazienti epatici dimostra la mancanza di una ricerca focalizzata sullargomento e, a sua volta, evidenzia la difficoltà affrontata dal medico quando si confronta con pazienti resistenti al trattamento con prurito.

La fisiopatologia sottostante è poco chiaro ed è probabile che sia il risultato di una serie di percorsi complessi correlati con eziologie multifattoriali.LAssociazione Europea per lo Studio del Fegato (EASL) ha stabilito linee guida per la valutazione clinica iniziale, lindagine e la gestione del prurito nelle malattie epatiche colestatiche. Lapproccio alla gestione dovrebbe avvenire in modo graduale, iniziando con i semplici agenti sopra elencati per poi passare a trattamenti più sperimentali nei casi resistenti. Un approccio appropriato potrebbe essere quello di iniziare con UDCA e poi colestiramina seguita da rifampicina e naltrexone e se i sintomi persistono questo può essere seguito da terapie come la sertralina. Terapie sperimentali come la terapia della luce UVA / B o altre terapie farmacologiche sperimentali possono essere riservate ai casi resistenti alla terapia convenzionale.

Quindi è chiaro che, a causa di una fisiopatologia poco conosciuta, non esiste un unico trattamento ideale per tutti i pazienti con malattie epatiche croniche che soffrono di prurito. Sebbene siano disponibili diverse opzioni di trattamento, il raggiungimento di un controllo ottimale dei sintomi può richiedere un processo di tentativi ed errori per trovare il regime migliore per ogni paziente. Tuttavia, nonostante i trattamenti disponibili, un piccolo numero di malati potrebbe non rispondere a nessuna terapia e questo gruppo potrebbe richiedere il trapianto di fegato, anche in assenza di insufficienza epatica, per trattare i loro sintomi.

Questa revisione era limitata alla pubblicazione letteratura in lingua inglese e limitata ai criteri di ammissibilità descritti nella sezione metodi. A causa delleterogeneità dei risultati misurati in letteratura e dellampio mandato di questa revisione, unanalisi quantitativa non era fattibile. Tuttavia sono state presentate le conclusioni generali dallattuale base di prove. Il futuro della ricerca sperimentale in questo campo si concentrerà su nuovi agenti nel trattamento del prurito; tuttavia, la ricerca di base per comprendere leziologia sottostante e la segnalazione del prurito è fondamentale per il progresso farmacologico in questo campo. Tuttavia, vi è anche una chiara necessità di un lavoro mirato negli studi di fase III e IV che confrontino lefficacia clinica di agenti stabiliti e loro combinazioni in diverse eziologie di malattie epatiche e diversi sottogruppi di pazienti al fine di rafforzare la base di prove su cui possono essere impostate le linee guida cliniche .

5. Conclusione

Il peso del prurito nei pazienti con malattia epatica persiste e sebbene sia un sintomo comune, può essere difficile da gestire. Nonostante ci sia un ampio corpo di ricerca sulleziologia e sul trattamento della condizione, il prurito rimane scarsamente compreso e molti pazienti continuano a soffrire. Ciò che è noto è stato presentato in questa recensione, ma il campo richiede una continua ricerca scientifica di base per ampliare la nostra conoscenza delleziologia del prurito e una maggiore ricerca clinica sulle opzioni di trattamento per aiutare a migliorare la qualità della vita dei pazienti con malattie epatiche croniche.

Approvazione etica

Lapprovazione etica non era richiesta per questo lavoro.

Conflitto di interessi

Gli autori non hanno conflitti di interessi.

Contributo degli autori

Angeline Bhalerao e Gurdeep S. Mannu hanno contribuito allo stesso modo.

Materiali supplementari