Tämän harvinaisen taudin etiologiaa ei tunneta; patogeneesi on kuitenkin autoimmuuni. Todisteet autoimmuuni-etiologiasta sisältävät tunkeutuvien T-solujen patologiset löydökset, antigeeni-vasta-ainekompleksien läsnäolon kärsineessä rustossa, solu- ja humoraaliset vastaukset tyypin II kollageenin ja muiden kollageeniantigeenien suhteen sekä havainnon, että immunosuppressiiviset hoitomuodot tukahduttavat useimmiten taudin.
Humoraalinen vaste
Autoimmuunivaurion spesifisyys rustokudoksiin on saanut tutkijat testaamaan hypoteesia, jonka mukaan rustokohtainen auto-vasta-aine on keskeinen rintakehän patogeneesissä. uusiutuva polykondriitti. Erilaisten tutkimusten mukaan rustospesifisiä kollageenityyppejä II, IX ja XI kiertäviä vasta-aineita on läsnä 30-70%: lla potilaista, joilla on uusiutuva polykondriitti. Tutkijat ovat havainneet, että vasta-aineita tyypin II kollageenille on läsnä akuuttien uusiutuvien polykondriittijaksojen aikana ja että tasot korreloivat jakson vakavuuden kanssa.
Prednisonihoitoon liittyy vasta-ainetiitterien laskua. Kollageenityyppien I, II ja III vasta-aineiden uskotaan johtuvan ruston tuhoutumisesta; on ehdotettu, että vasta-aineet muodostuvat ensisijaisena tapahtumana uusiutuvan polykondriitin yhteydessä. Antikollageenityypin II vasta-aineet eivät kuitenkaan ole spesifisiä uusiutuvalle polykondriitille; ne on tunnistettu muissa niveltulehduksissa, kuten nivelreuma (RA). Vasta-aineiden epitooppi-spesifisyys relapsoivassa polykondriitissa eroaa nivelreumassa olevista, mikä viittaa erilaisiin muodostumismekanismeihin ja patofysiologisiin rooleihin. ja XI) on kuvattu. Niitä löytyy todennäköisemmin tyypin II kollageenin vasta-aineiden kanssa potilailla, joilla on uusiutuva polykondriitti. Lisäksi matriliini 1: n, solunulkoisen matriisiproteiinin, pääasiassa henkitorven rustossa ilmentyvän, vasta-ainetasot olivat merkittävästi korkeammat potilailla, joilla oli uusiutuva polykondriitti, etenkin niillä, joilla oli hengitysoireita, kuin potilailla, joilla oli Wegenerin granulomatoosi, systeeminen lupus erythematosus tai RA ja terveelliset kontrollit.
Useimmilla uusiutuvaa polykondriittia sairastavilla potilailla oli korkea sikiönrustovasta-ainetitteri varhaisessa akuutissa vaiheessa. Sikiönvastaiset rustovasta-aineet todettiin kuudella yhdeksästä potilaasta ja vain 4 (1,5%) 260 potilaasta, joilla oli nivelreuma, yksinomaan pitkäaikaisessa taudissa. Raportti relapsoivasta polykondriitista äidin vastasyntyneellä, jolla on uusiutuva polykondriitti, viittaa siihen, että istukan ylittävät vasta-aineet ovat välttämättömiä ja riittäviä koko kliinisen oireyhtymän aikaansaamiseksi.
Proteomisen seurannan avulla tunnistetaan läsnä olevat soluproteiinit potilailla, joilla on uusiutuva polykondriitti, tutkijat tunnistivat 5 proteiinia, jotka voivat olla autoantigeenejä. Näitä ovat (1) kaikkialla oleva tubuliini-alfa / 6, jotka perheenä ovat mikrotubulusten pääkomponentteja; (2) vimentiini, välituotehiilaproteiini; (3) alfa-enolaasi; (4) kalretikuliini, Ca2 +: a sitova chaperoni, joka on välttämätön sydämen kehitykselle; ja (5) kolligiini-1/2. Kaikki paitsi tubuliini-alfa on kuvattu autoantigeeneinä muissa autoimmuunisairauksissa (esim. RA, yhdistetty sidekudossairaus, Behçetin tauti). Vaikka auto-vasta-aineita tubuliini-alfalle on raportoitu muissa autoimmuunisairauksissa, immunoglobuliini G (IgG) -vasta-aineita tubuliini-alfa-ketjuille raportoidaan harvoin, ja niillä voi olla diagnostinen arvo henkilöillä, joilla on uusiutuva polykondriitti.
Soluvaste
Vaikka lymfosyyttien ja neutrofiilien tulehduksellinen infiltraatti on uusiutuvan polykondriitin hallitseva histopatologinen piirre, ei ole juurikaan kiinnitetty huomiota solujen immuunivasteet tässä tilassa. Relapsoivan polykondriitin yhdistäminen HLA-DR4: een viittaa myös autoimmuuniseen patogeneesiin. HLA-DR4-potilailla todettiin olevan suhteellinen riski 2 uusiutuvan polykondriitin kehittymisestä. Tutkimukset viittaavat geneettisten tekijöiden merkitykseen uusiutuvan polykondriitin kehittymisen riskin määrittämisessä.
Tyylikäs kaksoissiirtogeeninen hiirimalli antaa lisää näyttöä siitä, että HLA-assosiaatiot ovat tärkeitä uusiutuvien potilaiden kehityksessä. polykondriitti. Malli osoitti, että useampi kuin yksi HLA luokan II molekyyli saattaa tarvita alttiuden ilmentämiseen. Malli viittaa tärkeään rooliin soluvälitteisissä immuunivasteissa ja tarjoaa keinon saada yksityiskohtainen käsitys sen patogeneesistä.
Luonnolliset tappaja-T (NKT) -solut, lymfosyytit erillään muita T-, B- ja luonnollisia tappajasoluja on kahta lajiketta: CD4 + ja CD4- / CD8-.Antigeeniä esittelevät solut esittävät antigeenin NKT-soluille tärkeimmän histokompatibiliteettikompleksin kaltaisen molekyylin CD1d kautta. NKT-solujen määrä ja toiminta ovat vähentyneet useissa muissa autoimmuunisairauksissa, mukaan lukien multippeliskleroosi, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus, systeeminen skleroosi ja tyypin 1 diabetes mellitus.
Tutkijat ovat kvantifioineet CD4- / CD8- ja CD4 + V-alfa + V-beeta11 + NKT-solut ja havaitsi niiden vähenevän potilailla, joilla oli aktiivinen tai lepotilassa uusiutuva polykondriitti verrattuna terveisiin verrokkeihin. Erittyvän sytokiiniprofiilin ja alfa-galaktosyyliseramidilla ladattujen CD1d: n sitoutumisen NKT-soluihin analyysi viittaa siihen, että CD4 + NKT-soluilla on tärkeä rooli T1-auttajan reaktiossa potilailla, joilla on uusiutuva polykondriitti.
17 sytokiinin seerumitasoa 22 relapsoivasta polykondriitista kärsivältä potilaalta, joilla oli kliininen paheneminen, verrattiin ikään sovitettujen kontrollien tasoihin. Kolmen sytokiinista, interleukiini 8, makrofagien tulehduksellinen proteiini 1-alfa ja monosyyttien kemoattraktantti proteiini-1, havaittiin olevan merkittävästi koholla potilailla, joilla oli uusiutuva polykondriitti. Kaikki 3 kemokiinia ovat proinflammatorisia ja johtavat neutrofiilien, eosinofiilien ja monosyyttien / makrofagien kasautumiseen ja aktivoitumiseen.
Lisäksi ryhmä tutkijoita löysi tyypin II kollageenia vastaan suunnatut T-solut yhdellä potilaalla. T-soluklooni tunnistettiin ja sen havaittiin olevan spesifinen tyypin II kollageenipeptidin tietylle alueelle. Tämä tutkimus osoittaa, että T-soluvaste tyypin II kollageenille voi olla tärkeä rooli.
Eläinmallit
Hiiri- ja rotamallit ovat auttaneet selvittämään uusiutuvan polykondriitin autoimmuunista alkuperää. Rottien immunisointi natiivilla naudan tyypin II kollageenilla johti molemminpuoliseen aurikulaariseen kondriittiin, histologisten löydösten ollessa samanlaiset kuin ihmisen uusiutuvan polykondriitin löydökset 12: lla 88: sta (14%) rotasta. Lisäksi kahdeksalla 12 rotasta kehittyi niveltulehdus. Vaikeaan aurikulaarikondriittiin liittyi immunofluoresenssi positiivinen IgG: lle ja C3: lle kärsineessä rustossa ja verenkierrossa oleva IgG, joka oli reaktiivinen natiivia naudan tyypin II kollageenia vastaan.
Eri rotakannan immunisointi natiivin tyypin II kanan kollageeniin liittyi aivokondriitti aiotun kollageenin aiheuttaman niveltulehduksen lisäksi. Biopsiatutkimukset osoittivat, että harvat aurikulaariset vauriot sisälsivät IgG: tä ja C3: ta. Natiivin tyypin II kollageenin vasta-aineita löydettiin rottien seerumeista, joille kehittyi aurikulaarinen kondriitti, ja rotilla, joilla oli kollageenin aiheuttama niveltulehdus.
Vaikka useimmat tiedot viittaavat rustokollageeneihin immunogeeneinä uusiutuvassa polykondriitissa, rottien immunisointi matriliinilla 1, ei-kollageenisella rustomatriisiproteiinilla, liittyy uusiutuvaa kaltaisen kliinisen oireyhtymän kehittymiseen polykondriitti. Oireyhtymä poikkesi merkittävästi kollageeni-immunisointitautimallista siinä, että ensisijaisesti kärsivät henkitorvi, nenän rustot ja munuaiset, ja nivelet ja korvakkeet säästyivät. Matrilin 1: tä esiintyy korkeimmillaan henkitorven rustossa ja nenän väliseinässä, mikä selittää todennäköisesti havaitut kliiniset erot. Matrilin 1 löytyy myös aikuisten korvakudoksesta ja kostokondraalisesta rustosta, eikä sitä esiinny nivelrustossa. Sekä humoraalisten että solureaktioiden läsnäolo matrilin 1: lle on havaittu potilaalla, jolla on merkittävä osallisuus korvien, nenän ja trakeobronkiaalisen ruston kanssa ja jolla on vain vähän niveltulehdusta.
Samat tutkijat osoittivat B-soluille ja C5: lle ratkaisevan merkityksen uusiutuvien polykondriittien kaltaisten oireiden indusoinnissa. Lisäksi matriliini 1 -spesifisten vasta-aineiden patogeenisuus matriliini 1 -indusoidussa relapsoivassa polykondriitti-hiirimallissa tunnistettiin äskettäin. Kirjoittajat huomauttavat, että B-solujen, komplementin ja soluvälitteisen immuniteetin roolia on vielä tutkittava tämän monimutkaisen taudin ymmärtämiseksi paremmin.
Äskettäin HLA-DQ6a8b: tä ilmentäneet siirtogeeniset hiiret kehittivät spontaanin polykondriitin keski-iässä. Tälle sairaudelle on ominaista aurikulaarinen ja nenän kondriitti, jolla on polyartriitti. Toisin kuin hiiret, joilla on tyypin II kollageenin aiheuttama polykondriitti, hiirillä, joilla on spontaani polykondriitti, ei ilmene ylivoimainen tyypin II kollageenin immuunivaste ja ne voivat toimia parempana eläinmallina uusiutuvasta polykondriitista.
Muut autoimmuunisairaudet
Hypoteesia autoimmuunisairaudesta relapsoivalle polykondriitille tukee myös muiden autoimmuunisairauksien suuri esiintyvyys potilailla, joilla on uusiutuva polykondriitti . McAdam et ai. Ilmoitti, että 25-35% potilaista, joilla oli uusiutuva polykondriitti, oli samanaikainen autoimmuunisairaus.
Taulukko.Autoimmuunisairaudet, joista on raportoitu uusiutuvaa polykondriittia sairastavilla potilailla (avoin taulukko uudessa ikkunassa)
Lisäksi useissa raporteissa on yhdistetty uusiutuva polykondriitti sisäiseen pahanlaatuisuuteen. Sen uskotaan olevan paraneoplastinen näissä tapauksissa. Taustalla oleva pahanlaatuisuus on luonteeltaan useimmiten hematologinen, mutta myös kiinteitä kasvaimia on kuvattu.
Suolen mikrobiomimuutokset
Shimizu et ai. ehdottavat, että uusiutuvan polykondriitin patogeneesiin voi sisältyä suolen mikrobiotan muutos. Heidän tutkimuksensa mukaan suolistomikrobiomi potilailla, joilla on uusiutuva polykondriitti, sisältää enemmän mikrobeja, jotka tuottavat propionaattia, joka on lyhytketjuinen rasvahappo, joka voi vaikuttaa interleukiini-10 (IL-10) -tuotantoon, joka tuottaa säätelyyn liittyvää T (Treg) -solujen erilaistumista suolistoon liittyvät imukudokset.
Nämä kirjoittajat ehdottavat, että uusiutuvassa polykondriitissa suoliston T-solujen jatkuva stimulaatio liiallisella propionaatilla johtaa IL-10: n spontaaniin tuotantoon ja sitä seuraavaan T-solujen tulenkestävään jaksoon. Treg-solujen hyporesponsiivisuus aktivaation yhteydessä voi puolestaan liittyä PBMC: n tuottamaan tuotantoon ja sitä seuraavaan kondriittiin.
Tuloksemme viittasivat siihen, että propionaattia tuottavat suolimikrobit tulivat hallitseviksi, mikä johti Treg-solujen puutteelliseen aktivoitumiseen RP-potilailla. Treg-solujen vähentynyt IL10-tuotanto ja lisääntynyt tulehduksellisen sytokiinikasvaimen nekroositekijän – α TNFa -tuotannon PBMC: n avulla voi johtaa kondriittiin potilailla, joilla on uusiutuva polykondriitti.