23. heinäkuuta 2018

Onko Macrobid turvallinen ensimmäisen raskauskolmanneksen raskaudessa?

Tausta: Vuonna 2011 American College of Synnytyslääkärit ja gynekologit (ACOG) julkaisi komitean lausunnon varoitus nitrofurantoiinin (Macrobid) käytöstä raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana johtuen synnynnäisten poikkeavuuksien lisääntyneestä riskistä sen käytön yhteydessä (komitean lausunto 2017). Vaikka komitea suositteli edelleen nitrofurantoiinin käyttöä ensimmäisen linjan lääkeaineena toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana, komitea totesi, että sitä tulisi pitää asianmukaisena vasta ensimmäisen kolmanneksen aikana, kun muita sopivia vaihtoehtoisia antibiootteja ei ollut saatavilla. Vaikka tämä suositus näyttää olevan hitaasti tunkeutunut ensiapuyhteisöön, kasvava tietoisuus on johtanut kliiniseen vapinaan nitrofurantoiinin saannissa.

Kliininen kysymys: Pitäisikö nitrofurantoiinia käyttää ensimmäisen kolmanneksen empiirisessä hoidossa virtsatieinfektiot?

Kirjallisuuskatsaus:

Tutkimus # 1: Crider, Cleves ja Reefuis. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009 (siteerattu ACOG-komitean lausunnossa)

• Yhdysvaltoihin perustuva tapaustutkimus kyselylomakkeilla.
• Tapaus- ja verrokkiäitiä haastateltiin puhelimitse englanniksi tai englanniksi. Espanja käyttäen tietokonepohjaista kyselylomaketta 6 viikosta 24 kuukauteen synnytyksen jälkeen.
• Äidit kysyivät, oliko heillä virtsatieinfektioita milloin tahansa 1 kuukautta ennen raskautta kolmannen raskauskuukauden loppuun saakka, ja mitä antibiootteja heille oli määrätty.
  • Antibioottien erityisnimet luettiin äideille auttamaan heitä muistamaan, mitä antibiootteja heille oli määrätty. Äitien oli sitten muistettava ajoitus ja kesto, mutta ei annostustietoja.
• Tutkimuksen tekijät eivät varmentaneet aikajanaa tai potilaan palauttamisen tarkkuutta.
• Äidit jotka eivät tienneet altistumista tai olivat epävarmoja altistuksen ajoituksesta, jätettiin analyysin ulkopuolelle.
• Osallistumisaste oli kohtalainen, 70,5% tapauksen äideistä ja 67,2% vertailuaineista.
• Yhteensä 150 tapausta altistusta nitrofurantoiinille.
• 66 analysoitua synnynnäistä epämuodostumaa.
  • Nitrofurantoiini, johon liittyy lisääntynyt 4 synnynnäisen epämuodostuman riski: anoftalmia tai mikroftalmo (OR 3,7; 95% CI, 1,1-12,2), hypoplastinen vasemman sydämen oireyhtymä (OR 4,2; 95% CI, 1,9-9,1), eteisen väliseinän viat (OR 1,9; 95% CI, 1,1-3,4) ja suulakihalkio (OR 2,1; 95%: n luottamusväli, 1,2–3,9)
  • Lisääntynyt synnynnäisten epämuodostumien riski havaitaan myös penisilliinien (rintojen välinen raajan puute) ja kefalosporiinien (eteisen väliseinän viat) yhteydessä, mutta synnynnäisten vikojen määrä ei lisääntynyt tunnistetaan tetrasykliinin käytön kanssa. Huomaa: tetrasykliinit luokiteltiin D-luokkaan – positiivinen todiste ihmisen sikiöriskistä.
• Take Home Point: Tämä tutkimus oli virheellinen sovittamattomien palautusvirheiden vuoksi, ja siihen sisältyi suhteellisen pieni määrä nitrofurantoiinitapausten kokonaisaltistuminen. Sillä ei ole kasvojen oikeellisuutta, koska tetrasykliinit (tunnettu teratogeeni) näyttivät liittyvän vähemmän haittatapahtumiin kuin penisilliinit tai kefalosporiinit.

Tutkimus 2: Ailes, Gilboa, Gill et ai. Synnynnäisten vikojen tutkimus, 2016 (lainattu CDC-tiedotteessa)

• Yhdysvalloissa suoritettu tapaustutkimus kyselylomakkeilla.
• Tapaus- ja verrokkiäitiä haastateltiin puhelimitse englanniksi tai espanjaksi käyttäen tietokonepohjainen kyselylomake 6 viikosta 24 kuukauteen synnytyksen jälkeen.
• Äidit kysyivät, onko heillä virtsatieinfektiota milloin tahansa 3 kuukautta ennen hedelmöitymistä synnytykseen saakka ja mitä antibiootteja heille on määrätty.
• Tutkimuksen tekijät eivät ole vahvistaneet aikajanaa tai potilaan palauttamisen tarkkuutta.
• Alhainen osallistumisaste, 67% tapauksen äideistä ja 64% vertailuaineista.
• Yhteensä 60 tapauksen altistumista nitrofurantoiinille.
• 22 analysoitua synnynnäisten vikojen yhdistystä.
  • Ei merkittävää riskin lisäystä lukuun ottamatta yhtä: lisääntynyt suun halkeamien riski (OR 1,97; 95% CI, 1,10-3,53) , jota esiintyi 37 potilaalla.
• Riskiä ei havaittu lisääntyneen 21 muussa luokassa, mukaan lukien suun suulakihalkio ja suulakihalkio – vain silloin, kun nämä alaryhmät yhdistettiin, saivatko tulokset tilastollisen merkitsevyyden.
• Kirjoittajat totesivat, että yksittäiset syntymävikat ovat harvinaisia, ja absoluuttisten riskien pitäisi ohjata hoitopäätöksiä.
• Take Home Point: Tämä oli erittäin pieni tutkimus, joka on viallisesti muistuttamisen puolueellisuudesta johtuen.

Tutkimus # 1 ja tutkimus # 2 ovat molemmat tapaus-kontrollitutkimuksia, jotka ovat yleensä hyödyllisiä tutkimussuunnitelmia harvoille tapauksille tai kun on olemassa pitkä latenssiaika altistuksen ja taudin ilmentymisen välillä (esimantibiootille altistuminen ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ja sen jälkeen syntyvien epämuodostumien kehittyminen), mutta niihin liittyy luonteeltaan valinta- ja havainnointivirheitä, ja ne ovat alttiita vaikeasti hallittaville sekoittajille (muut altistukset tai tekijät, jotka voivat selittää havaitut syntymäviat) . Esimerkiksi näissä tutkimuksissa potilaat eivät voineet muistaa yksityiskohtia muista käytetyistä käsikauppalääkkeistä – potentiaalisesti valtava sekoittaja syntymävikoihin liittyvien yleisten OTC-lääkkeiden, kuten NSAID-lääkkeiden, yhteydessä. Lisäksi, vaikka potilaat ovat usein verrannollisia, ei ole mahdollista määrittää, liittyykö syntymävikoja altistumiseen (antibiootti) vai perussairauteen (virtsatieinfektio). Lopuksi tapaustarkastustutkimukset eivät salli esiintyvyysasteiden määrittämistä eivätkä voi määrittää syy-yhteyttä altistuksen ja lopputuloksen välillä (vain assosiaatiot).

Tutkimus # 3: Nordeng, Lupattelli, Romoren ja Koren. Synnytys- ja gynekologia, 2013.

• Norjalainen väestöpohjainen kohorttitutkimus.
• Analysoitiin 180 120 kokonaisraskautta, mukaan lukien 5794 nitrofurantoiinialtistusta (1334 ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana).
  • Tiedot altistumisesta antibiooteille otettiin Norjan lääkemääräystietokannasta. Potilaan oletettiin kuluttaneen annosteltua antibioottia, ja tämä laskettiin altistukseksi antibiootille.
• Nitrofurantoiinille altistetut potilaat olivat ”sairasmpia” – todennäköisemmin tupakoida raskauden aikana ja olla ottamatta foolihappoa ennen raskautta ja raskauden aikana verrattuna kontrolliryhmän altistumattomiin naisiin.
• Ei ollut yhteyttä vakaviin epämuodostumiin (OR 0,79; 95%: n luottamusväli 0,55–1,13) tai kardiovaskulaarinen epämuodostuma (OR 0,95; 95%: n luottamusväli 0,55–1,64) naisilla, joille oli annettu nitrofurantoiinia ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, verrattuna verrokkiryhmän altistumattomiin naisiin.
• Nitrofurantoiinille altistumisen välillä ei ollut yhteyttä. ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ja minkä tahansa 11 ennalta määritellyn spesifisen epämuodostuman riski.
  • Yhdelläkään 1 344 ensimmäisen kolmanneksen nitrofurantoiinialtistuksesta ei kehittynyt oraalista rakoa.
• Ota kotipiste: Tässä suuressa populaatiotason tutkimuksessa nitrofurantoiinia ei vain yhdistetty joilla on lisääntynyt synnynnäisten epämuodostumien riski, yhdelläkään altistuneella potilaalla ei kehittynyt suun halkeamia.

Tutkimus # 4: Goldberg, Koren, Landau et ai. Kliininen farmakologia, 2013

• Israelin väestöpohjainen kohorttitutkimus.
• Analysoitiin 105 492 raskautta, mukaan lukien 1 319 nitrofurantoiinialtistusta ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana.
  • Tiedot synnynnäisistä epämuodostumista ja nitrofurantoiinialtistuksesta, jotka on saatu neljästä linkitetystä tietokannasta, mukaan lukien HMO-tietueet (kattavat 70% piirin väestöstä) ja alueellisesta sairaalasta (98% alueen toimituksista).
• Ensimmäisen kolmanneksen aikana nitrofurantoiinille altistumisen ja synnynnäisten epämuodostumien riskin välillä ei ollut yhteyttä.
  • Kenelläkään 1319 nitrofurantoiinille altistuneesta potilaasta ei syntynyt suun halkeamia.
• Ota kotipiste: Vielä eräässä suuressa populaatiotason tutkimuksessa nitrofurantoiiniin ei liittynyt jälleen lisääntynyttä synnynnäisten epämuodostumien riskiä, eikä yhdelle altistuneelle potilaalle kehittynyt suun halkeamia.

Tutkimus # 3 ja tutkimus # 4 ovat molemmat kohorttitutkimuksia, joita tieto rajoittaa aina Tarkistuksessa käytettyjen asiakirjojen käytettävissä olevat tiedot voivat olla puutteellisia tai epätarkkoja. Esimerkiksi molemmissa tutkimuksissa käytettiin kontrollitietoihin tupakoinnin tilan ilmoittamista (tunnetusti aliraportoitua sekoittajaa). Kohorttitutkimukset ovat myös alttiita merkittävälle sekaannukselle. Molemmissa tutkimuksissa ei voida taata, että määrätty / täytetty antibiootti on otettu lainkaan tai koko sen ajan.

Takeaway: Kaikki neljä tutkimusta, joissa tutkitaan nitrofurantoiinin ja syntymävikojen välistä yhteyttä, ovat havainnointitutkimuksia. . Nämä tutkimukset ovat alttiita muistamaan ennakkoluuloja ja hallitsemattomia sekoittajia, ja harvinaisten sairauksien todellista esiintyvyyttä on usein vaikea tutkia. Siitä huolimatta ei ole pakottavia todisteita sikiön poikkeavuuksien merkittävästä riskistä, kun nitrofurantoiinia käytetään ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana.

Miksi sillä on merkitystä: Virtsatieinfektiot vaikeuttavat jopa 10% raskauksista ja käsittelemättömistä ja alihoidetuista infektioihin on liittynyt alhainen syntymäpaino, ennenaikainen synnytys ja vastasyntyneen sepsis (Delzell 2010). Vaikka kefaleksiini (ACOG: n suositeltava ensimmäinen rivi ensimmäisen raskauskolmanneksen virtsatieinfektioissa) on tyypillisesti tehokas useimmissa virtsatieinfektioissa, joidenkin isolaattien vastustuskyky kefalosporiineille sekä gram-positiivisille organismeille, joihin kefaleksiinilla ei ole aktiivisuutta, kuten E. faecalis, joka edusti 12% kulttuureista yhdessä äskettäisessä tutkimuksessa (Huttner 2018) – on huolestuttava.Potilailla, joilla on äskettäin käytetty antibiootteja tai joiden testit osoittavat virtsanitriittien puuttumisen (mikä viittaa E. faecalis -infektion todennäköisyyden lisääntymiseen (Larson 1997) (Weisz 2010)), näyttää todennäköiseltä, että alihoidetun infektion riski on suurempi kuin synnynnäisistä epämuodostumista.

Suositus: ACOG-komitean lausunto, jossa suositellaan nitrofurantoiinin pidättämistä, ellei vaihtoehtoisia aineita ole saatavana, tulisi tarkistaa. Hätälääkäreillä tulisi olla alhainen kynnys määrätä nitrofurantoiinia potilaille, joilla on virtsatieinfektioita raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana, varsinkin kun epäillään kefalosporiiniresistenttejä organismeja – toisin sanoen potilaita, joilla on äskettäin käytetty antibiootteja, aikaisemmin resistenttejä organismeja tai nitriitti- negatiiviset virtsatiedot. Jaettu päätöksenteko ja kliinistä huolta koskevat asiakirjat voivat sovittaa tämän parhaan käytännön ACOG: n lausunnon kanssa.

1. Synnytyslääketieteen komitea. ”Komitean lausunto nro 717: Sulfonamidit, nitrofurantoiini ja syntymävikojen riski.” Synnytys- ja gynekologia 130.3 (2017): e150. (PMID: 28832488)
2. Crider, Krista S., et ai. ”Antibakteeristen lääkkeiden käyttö raskauden aikana ja syntymävikojen riski: Kansallinen syntymävikojen ennaltaehkäisy”. Pediatrian arkisto & murrosikäinen lääketiede 163.11 (2009): 978-985. (PMID: 19884587)
3. Ailes, Elizabeth C. et ai. ”Ensimmäisen kolmanneksen virtsatieinfektioita sairastavien raskaana olevien naisten ja syntymävikojen välinen yhteys, kansallinen syntymävikojen ehkäisy -tutkimus 1997-2011.” Syntymävikojen tutkimuksen osa A: Kliininen ja molekyyliteratologia 106.11 (2016): 940-949. (PMID: 27891788)
4. Nordeng, Hedvig et ai. ”Vastasyntyneiden tulokset raskauden aikana nitrofurantoiinille altistumisen jälkeen”. Synnytys & Gynecology 121.2, PART 1 (2013): 306-313. (PMID: 23344280)
5. Goldberg, Ori et ai. ”Altistus nitrofurantoiinille raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ja suurten epämuodostumien riski.” Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 991-995. (PMID: 124142)
6. Delzell JE, Lefevre ML. ”Virtsatieinfektiot raskauden aikana”. Am Fam-lääkäri 61,3 (2000): 713-720. (PMID: 10695584)
7. Huttner, Angela et ai. ”Viiden päivän nitrofurantoiinin ja kerta-annoksen fosfomysiinin vaikutus naisten komplisoitumattoman alemman virtsatieinfektion kliiniseen ratkaisuun: satunnaistettu kliininen tutkimus.” Jama 319.17 (2018): 1781-1789. (PMID: 29710295)
8. Larson, Michael J., et ai. ”Voidaanko virtsanitriittituloksia ohjata mikrobilääkkeiden valinnalla virtsateiden infektioihin?” Journal of medical medicine 15.4 (1997): 435-438. (PMID: 9279691)
9. Weisz, Dany, Jamie A.Seabrook ja Rodrick K.Lim. ”Virtsanitriittien läsnäolo ennustaa merkittävästi lasten virtsateiden infektioherkkyyttä ensimmäisen ja kolmannen sukupolven kefalosporiineille.” Journal of Emergency Medicine39.1 (2010): 6-12. (PMID: 18757159)

Vertaisarvioinnin kirjoittanut: Salim R.Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

Seuraavat kaksi välilehteä muuttavat alla olevaa sisältöä.

• Bio
• Viimeisimmät viestit

Rick Pescatore

Kliinisen tutkimuksen johtaja, Ensiapulääketieteen osastoCrozer- Keystone HealthcareChester, PA

Rick Pescatoren viimeisimmät viestit (katso kaikki)

• Rimegepant- ja inflammatorinen neuropeptidiantagonismi migreenissä – 29. elokuuta 2019
• REBELCast Ep63: LIDOKET – IV lidokaiini munuaisten paksusuolessa? – 18. helmikuuta 2019
• REBEL Cast Ep 61: Diagnostiikkakysymykset vanhusten virtsatieinfektioissa – 3. tammikuuta 2019