MEDSAFE (Suomi)

Julkaistu: 6. maaliskuuta 2014

Lääkeaineenvaihdunta – sytokromi P450 3A4: n merkitys

Tämä artikkeli on yli viisi vuotta vanha. Osa sisällöstä ei välttämättä ole enää ajan tasalla.

Lääkkeen määrääjän päivitys 35 (1): 4. – 6. maaliskuuta 2014

Sytokromi P450 -entsyymit ovat välttämättömiä monien lääkkeiden ja endogeenisten yhdisteiden aineenvaihdunnassa. CYP3A-perhe on maksassa olevien CYP-isoformien eniten alaryhmä. Isoformeja on vähintään neljä: 3A4, 3A5, 3A7 ja 3A43, joista 3A4 on tärkein1.

CYP3A4 myötävaikuttaa sappihappojen detoksifikaatioon, steroidihormonien toiminnan lopettamiseen ja fytokemikaalien eliminointiin elintarvikkeissa ja suurin osa lääkkeistä2,3.

Medsafe-verkkosivuston (www.medsafe.govt.nz) ja Uuden-Seelannin kaavan (www.nzf.org.nz) tietolomakkeet ovat hyödyllisiä tietolähteitä. yksittäiset huumeiden väliset yhteisvaikutukset.

Ikään liittyvät muutokset ja sukupuolierot

CYP3A4: n ilmentymisen, sisällön ja aktiivisuuden sikiötasot ovat hyvin alhaiset, mutta näyttävät saavuttavan aikuisten tason noin vuoden kuluttua 1-vuotiaista.

Kliiniset tutkimukset osoittavat, että naiset metabolisoivat lääkkeitä, jotka ovat CYP3A4: n substraatteja, nopeammin kuin miehet (lisääntyminen 20–30%) 4. Analyysit ovat osoittaneet noin kaksi kertaa korkeammat CYP3A4-proteiinitasot naisilla verrattuna urospuolisiin kudosnäytteisiin3, 4.

Sijainti

CYP3A4 sijaitsee pääasiassa maksassa ja ohutsuolessa ja on näiden elinten runsain sytokromi1. CYP3A4-tasot suolistossa eivät kuitenkaan korreloi maksan3 kanssa.

Joillakin CYP3A4: n substraateilla olevilla lääkkeillä on alhainen oraalinen (mutta ei laskimonsisäinen) biologinen hyötyosuus suoliston metaboliasta. Näiden substraattien biologista hyötyosuutta muuttaa dramaattisesti CYP3A45: n esto, induktio tai kyllästyminen.

Polymorfismit

CYP3A4-aktiivisuuden populaation vaihtelu on erittäin korkea (> 100-kertainen) 3,6.

Jotkut vaihtelut voidaan liittää alleelimuunnoksiin. Äskettäin löydetty yhden nukleotidin polymorfismi (CYP3A4 * 22) näyttää liittyvän vähentyneeseen ilmentymiseen ja aktiivisuuteen (1,7 – 5 kertaa vähemmän). Tämän variantin esiintyvyys noin 2%: lla väestöstä rajoittaa kuitenkin sen osuutta CYP3A4: n kokonaisvaihtelussa1,2,3.

Toinen tunnistettu polymorfismi on CYP3A4 * 1B, jota esiintyy 2–9%: n taajuudella joissakin populaatioissa. Tämän variantin toiminnallista vaikutusta ei kuitenkaan ole varmistettu3.

CYP3A4: n maksan ja suolen ilmentymisellä on unimodaalinen aktiivisuusjakauma, mikä viittaa siihen, että populaation vaihtelu ei johdu itse entsyymin geneettisestä polymorfismista2.

Siitä huolimatta on viitteitä merkittävästä perinnöllisyydestä3. CYP3A4: n vaihtelu terveillä yksilöillä johtuu todennäköisesti homeostaattisten säätelymekanismien2 eroista.

Taudin vaikutus

Tauditiloissa CYP3A4-välitteisen lääkeaineenvaihdunnan luontainen vaihtelu on mahdollisesti pahentavat monet tekijät, mukaan lukien muutokset maksan hemodynamiikassa, maksasolujen toiminnassa, ravinnossa, kiertävissä hormoneissa sekä huumeiden ja lääkkeiden yhteisvaikutukset2,3.

On myös yhä enemmän tunnustettu, että tulehdusvälittäjät liittyvät moniin tautitiloilla voi olla syvällisiä vaikutuksia CYP3A4-geenien ilmentymiseen2.

Tulehduspotilailla, erityisesti kohonneilla akuutin vaiheen proteiineilla, kuten C-reaktiivisella proteiinilla (CRP), on havaittu olevan heikentynyt CYP3A4-toiminta2. Tällä on kliinistä merkitystä syöpäpotilailla, koska kasvaimet voivat olla systeemisesti kiertävien sytokiinien lähde3.

Akuutti systeeminen hypoksia (esim. Kroonisessa hengitys- tai sydämen vajaatoiminnassa) näyttää säätelevän CYP3A4-aktiivisuutta7.

Kriittisesti sairaiden lasten raportit CYP3A4-aktiivisuudesta osoittivat huomattavasti heikompaa CYP3A4-aineenvaihduntaa1,8

Esto

CYP3A4: n esto on palautuva ja mekanismiin perustuva (irreversiibeli).Jälkimmäiseen liittyy entsyymin inaktivointi muodostamalla metabolisia välituotteita, jotka sitoutuvat peruuttamattomasti entsyymiin ja inaktivoivat sen sitten6. Mekanistisen inaktivaattorin kliiniset vaikutukset ovat huomattavampia toistuvan annostelun jälkeen ja kestävät kauemmin kuin palautuvan estäjän6 vaikutukset.

Lääkkeisiin, jotka ovat voimakkaita CYP3A4: n estäjiä, kuuluvat (mutta eivät rajoitu niihin) klaritromysiini, diltiatseemi, erytromysiini, itrakonatsoli, ketokonatsoli, ritonaviiri ja verapamiili9.

Yleisiä lääkeaineiden yhteisvaikutuksia, joihin liittyy CYP3A4, ovat:

• klaritromysiini / erytromysiini ja simvastatiini, joka johtaa myopatiaan tai rabdomyolyysiin10
• diltiatseemi / verapamiili ja prednisoni, jotka johtavat lisääntyneen prednisolonitason aiheuttamaan immunosuppressioon9.

Yksi palautuvan eston muoto esiintyy CYP3A4-substraattien (esim. estrogeeni ja masennuslääkkeet) myöhäisen luteaalivaiheen välisen kilpailun vuoksi. kuukautiskierron aikana) 4.

Induktio

CYP3A4-aktiivisuus indusoituu pregnaani X -reseptorin (PXR), konstitutiivisen androstaanireseptorin (CAR), peroksisomiproliferaattorilla aktivoidun reseptorin (PPARα) kautta ) ja luultavasti glu kokortikoidireseptori (GR) 3,11.

CYP3A4-induktion suuruus voi olla huomattava. Induktio ilmenee hitaammin kuin estäminen, ja induktion lopettaminen vaikuttaa enemmän lääkeaineenvaihduntaan. Esimerkiksi rifampisiinin indusoimana CYP3A4: n kehittyminen kestää noin kuusi päivää ja kadottavan 11 päivän ajan11.

Induktio johtaa yleensä lääkkeen vaikutuksen heikkenemiseen. Se voi kuitenkin johtaa lisääntyneeseen toksisuuteen, jos lähtöyhdisteen lisääntyneeseen metaboliaan liittyy altistumisen lisääntyminen myrkylliselle metaboliitille11.

Voimakkaita induktoreita ovat fenobarbitaali, fenytoiini ja rifampisiini9. Monet kliinisessä käytössä olevat glukokortikoidit indusoivat myös CYP3A4: ää. Jotkut klooriorgentin torjunta-aineet, kuten diklooridifenyylitrikloorietaani ja endriini, indusoivat myös CYP3A411: tä.

Yrttien ja elintarvikkeiden yhteisvaikutukset

Suosittuja ravintolisiä ja elintarvikkeita, joilla on suuri riski vuorovaikutuksessa CYP3A4: n metaboloimien lääkkeiden kanssa, ovat (mutta eivät rajoitu seuraaviin).

Goldenseal

Goldensealia (Hydrastis Canadensis) käytetään usein estämään tavalliset vilustuminen ja ylähengitystieinfektiot. Sen on ilmoitettu vähentävän CYP3A-välitteistä aktiivisuutta 88%, mikä vastaa klaritromysiinin12 vaikutusta.

Mustapippuria

Mustapippuria (Piper nigrum) on käytetty aromiaineena ja lääke. Elintarvikkeiden maustamiseen käytettynä se ei todennäköisesti vaikuta useimpien lääkkeiden aineenvaihduntaan12. Liiallinen käyttö ravintolisissä (piperiini tai yli 10 mg: n piperamidit) voi kuitenkin aiheuttaa kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia, mukaan lukien CYP3A4: n esto12.

Schisandra

Hedelmävalmisteet Schisandra-lajeja käytetään perinteisessä kiinalaisessa, japanilaisessa ja venäläisessä lääketieteessä, usein hepatoprotektiivisina aineina12. Tällä hetkellä saatavilla olevat kliiniset tiedot viittaavat vahvasti siihen, että Schisandra-uutteet aiheuttavat merkittävän riskin CYP3A-substraatteina olevien lääkkeiden veritason nousulle12.

mäkikuisma

Tätä käytetään masennuslääkkeisiin. Vaikuttava aine on hyperforiini, PXR12: n tehokkain tunnettu aktivaattori. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että alle 1% hyperforiinia sisältävät tuotteet eivät todennäköisesti aiheuta yhteisvaikutuksia12. Suurin osa tuotteista sisältää kuitenkin 3% hyperforiinia12.

Greippi

Greippi (kaikki lähteet) on voimakas suoliston CYP3A4: n estäjä, jonka on ehdotettu olevan vuorovaikutuksessa yli 44 lääkkeen kanssa ja johtavan vakavat haittavaikutukset13.

Terveydenhuollon ammattilaisten tulee kysyä potilailta täydentävien ja vaihtoehtoisten lääkkeiden käyttöä harkitessaan CYP3A4: n muuttaman lääkkeen käyttöä.

1. Ince I, Knibbe CA, Danhof M, et ai. 2013. Kehitysmuutokset sytokromi P450 3A -isoformien ilmentymisessä ja toiminnassa: todisteet in vitro ja in vivo -tutkimuksista. Kliininen farmakokinetiikka 52: 333–345.
2. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ et ai. 2008. Tulehdus ja CYP3A4-välitteinen lääkeaineenvaihdunta pitkälle edenneessä syövässä: vaikutukset ja vaikutukset kemoterapeuttiseen lääkeannokseen. Asiantuntijalausunto lääkeaineenvaihdunnasta ja toksikologiasta 4: 137–149.
3. Zanger UM, Schwab M. 2013. Sytokromi P450 -entsyymit lääkeaineenvaihdunnassa: geeniekspression säätely, entsyymiaktiivisuudet ja geneettisen vaihtelun vaikutus. Pharmacology and Therapeutics 138: 103–141.
4. Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. 2011. Sukupuolierot huumeiden käytöstä. Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011: 187103.
5. Kato M. 2008. CYP3A4-substraattien suoliston ensikierron metabolia. Lääkeaineenvaihdunnan farmakokinetiikka 23: 87–94.
6. Zhou SF. 2008. Potentiaaliset strategiat sytokromi P450 3A4: n mekanismiin perustuvan eston minimoimiseksi. Nykyinen farmaseuttinen suunnittelu14: 990–1000.
7. du Souich P, Fradette C. 2011. Hypoksian vaikutus ja kliiniset seuraukset sytokromi P450: een, membraanikantajaproteiinien aktiivisuuteen ja ilmentymiseen. Asiantuntijalausunto lääkeaineenvaihdunnasta ja toksikologiasta 7: 1083–1100.
8. de Wildt SN. 2011. Syvä muutokset lääkeaineenvaihduntaentsyymeissä ja mahdolliset vaikutukset vastasyntyneiden ja lasten lääkehoitoon. Asiantuntijalausunto lääkeaineenvaihdunnasta ja toksikologiasta 7: 935–948.
9. Lynch T, Price A. 2007. Sytokromi P450 -metabolian vaikutus lääkevasteeseen, vuorovaikutuksiin ja haittavaikutuksiin. Amerikkalainen perhelääkäri 76: 391–396.
10. Medsafe. 2011. Statiinivaikutukset: raportit vakavasta myopatiasta. Prescriber Update 32: 13–14. URL: www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/StatinInteractionsJune2011.htm (käytetty 12. helmikuuta 2014).
11. Hukkanen J. 2012. Sytokromi P450 -entsyymien induktio: näkymä ihmisen in vivo -tuloksista. Asiantuntijakatsaus kliinisestä farmakologiasta 5: 569–585.
12. Gurley BJ, Fifer EK, Gardner Z. 2012. Farmakokineettiset yrtti-lääke-vuorovaikutukset (osa 2): suosittuja kasvitieteellisiä ravintolisiä sisältävät lääkkeiden vuorovaikutukset ja niiden kliininen merkitys . Planta Medica 78: 1490–1514.
13. Bailey DG, Dresser G, Arnold JM. 2013. Greippien ja lääkkeiden välinen vuorovaikutus: kielletyt hedelmät vai vältettävät seuraukset? Canadian Medical Association Journal 185: 309–16.