PÄÄTELMÄ
Huolimatta siitä, että tPSA-raja-arvo laski äskettäin 4,0: sta 2,5: een ng / ml eturauhassyövän seulontaan ja eturauhassyövän varhaisen havaitsemisen ohjelmiin, merkittävä määrä potilaita, joiden tPSA ≤2,5 ng / ml, voi sisältää eturauhassyöpää, jos eturauhasbiopsia 1, 2, 4 Nämä henkilöt edustavat erityisen haastavaa potilasryhmää lääkäreille, jotka suorittavat PSA-seulonnan tai eturauhassyövän varhaisen havaitsemisen. Haaste johtuu tiedosta, että enintään yhdellä viidestä miehestä, joiden tPSA on ≤2,5 ng / ml, voi olla eturauhassyöpä eturauhasbiopsiassa, ja että tPSA tarjoaa vain rajallisen kyvyn rakentaa eturauhassyövän riski näillä miehillä. 4, 5
Tämän haasteen ratkaisemiseksi tutkimme vapaan PSA-prosentin kykyä parantaa eturauhassyövän riskin kerrostumista potilailla, joiden tPSA on ≤ 2,5 ng / ml. Lisäksi testasimme tPSA: n,% vapaan PSA: n ja digitaalisen peräsuolen tutkimustulosten yksilölliset ja yhdistetyt kyvyt ennustaa eturauhassyöpä alkuperäisessä biopsiassa. Analyysit suoritettiin kahdessa potilasryhmässä, nimittäin kaikilla potilailla, joiden tPSA oli ≤ 2,5 ng / ml, ja potilailla, joiden tPSA oli ≤ 2,5 ng / ml ja joilla ei ollut merkittävää digitaalista rektaalista tutkimusta. Rajoitus miehille, joilla on huomaamaton digitaalinen rektaalitutkimus, perustui ajatukseen, että epäilyttävä digitaalinen rektaalinen tutkimus yksin merkitsee eturauhasbiopsiaa.11 Lisäksi kliinisessä käytännössä haastavimmat tapaukset koostuvat miehistä, joilla on huomaamattomia digitaalisen rektaalisen tutkimuksen löydöksiä, ja tPSA: sta ≤ 2,5 ng / ml. Siksi oli kiinnostavaa tutkia edellä mainittujen ennustajien kykyä näillä potilailla. Jotta tulokset pysyisivät sovellettavissa kaikkiin miehiin, joiden tPSA on ≤2,5 mg / ml, ja koska epäilyttäviä digitaalisia rektaalitutkimustuloksia voi esiintyä samanaikaisesti tPSA ≤ 2,5 ng / ml kanssa, analysoimme myös vapaan PSA-prosentin ja kaikkien muiden miesten ennustajien kykyä tPSA: lla ≤ 2,5 ng / ml riippumatta digitaalisesta rektaalisen tutkimuksen havainnoista.
Ryhmässä, joka sisälsi kaikki miehet, yhdellä viidestä potilaasta, joiden tPSA oli ≤ 2,5 ng / ml, oli eturauhassyöpä eturauhasbiopsiassa. Tämä korkea eturauhassyövän esiintyvyys vahvistaa PCPT-tulokset, joissa 17% potilaista, joilla tPSA oli 1,1 – 2,0 ng / ml, sisälsi eturauhassyövän.4 Tämä tärkeä havainto osoittaa, että eturauhassyövän korkean esiintyvyyden matalilla PSA-alueilla voidaan odottaa paitsi seulonta- tai havainnointipopulaatioissa, mutta myös viitepopulaatioissa. Eturauhassyövän esiintyvyys väestömme sisällä ylitti PCPT-populaation. Väestömme viittausluonne voi selittää tämän ristiriidan, koska lähetetyillä miehillä voidaan odottaa olevan suurempi eturauhassyövän riski kuin miehillä havainnointipopulaatiossa. esiintyvyys. Itse asiassa ryhmämme rajoittaminen potilaisiin, joilla on huomaamaton digitaalinen rektaalinen tutkimus, johti eturauhassyövän esiintyvyyden vähenemiseen 23 prosentista 19 prosenttiin. Lopuksi, eturauhassyövän suurempi esiintyvyys eturauhasbiopsiassa tutkimuksessamme voidaan selittää laajemmilla biopsiajärjestelmillä verrattuna PCPT-tutkimukseen. PCPT-potilaille tehtiin vain sekvenssit biopsiat, jotka voivat tuottaa huomattavasti alhaisemmat eturauhassyövän havaitsemisnopeudet verrattuna systemaattiseen 10-ytimiseen järjestelmään, jota käytettiin suurimmalla osalla potilaista tutkimuksessamme.4, 13 On kuitenkin huomattava, että havaitsemisnopeudet olivat ei eroa merkittävästi analyysissämme verrattaessa sekstanttisen biopsiakaavion havaitsemisnopeutta 10–12-ytimiseen ja > 12-ytimiseen biopsiajärjestelmään (P = .9).
Nämä tulokset korostavat, että riippumatta populaation seulonnasta tai viittausluonteesta, eturauhassyövän riski ei voi olla vähäpätöinen matalilla PSA-alueilla, joita voidaan pitää normaalina nykyisen ja yleisesti perustuvan perusteella hyväksytty raja-arvo 2,5 ng / ml. 1, 2
Löytömme uutuus on biomarkkerin tunnistaminen, joka voi osittaa tarkasti eturauhassyövän riskin eturauhasbiopsiassa miehillä, joiden PSA-arvot ovat ≤2,5. ng / ml. % Vapaista PSA-raja-arvoista ≤14%, 15% – 27% ja ≥28% voi tehdä eron miesten välillä, joilla on eturauhassyövän todennäköisyys, joka eroaa huomattavasti välillä 59% (% vapaata PSA ≤14%) ja 9% (% vapaata PSA: ta) ≥ 28%, taulukko 4). Näiden raja-arvojen tietty puolueellisuus Hamburg-ryhmän hyväksi saattaa olla läsnä, koska Milanon ryhmä edusti vain 9% koko väestöstä, ja koska erilaista PSA-määritystä käytettiin% vapaassa PSA-mittauksessa. Havaitsemisasteet Milanon ryhmässä olivat kuitenkin hyvin samanlaisia kuin koko ryhmän havaitsemisnopeudet (ilmaisunopeus% vapaiden PSA-raja-arvojen ollessa ≤14%, 15% -27% ja ≥28%: koko ryhmä, 59%, Milano-ryhmään verrattuna 24% ja 13% vs. Milanon ryhmään 67%, 25% ja 12% 12%).Tietojemme mukaan% vapaa PSA voi tarjota arvokasta tietoa, kun tPSA ei tee niin. Lisäksi tietomme viittaavat siihen, että tämä kyky ei ole riippuvainen tietystä PSA-määrityksestä. Huolimatta kahden erilaisen PSA-määrityksen käytöstä tunnistetut vapaan PSA: n raja-arvot mahdollistivat syrjinnän molemmissa ryhmissä potilaiden välillä, joilla oli korkea, keskitasoinen ja pieni eturauhassyövän riski. Vielä on nähtävissä, päteekö tämä myös muihin määrityksiin. Tunnistetut raja-arvot osoittavat, että yhdellä kahdesta miehestä, joiden vapaa PSA on ≤14%, on eturauhassyöpä, jos eturauhasbiopsia suoritetaan. Vastaavasti vain yhdellä kymmenestä miehestä on eturauhassyöpä, jos% vapaasta PSA: sta on 28% tai enemmän. Jos eturauhassyövän esiintyvyysennusteet tehdään näiden raja-arvojen mukaan, AUC: n voidaan odottaa olevan 0,68. Samanlaisia AUC-arvoja voidaan odottaa, jos% vapaata PSA: ta käytetään muuttumattomassa, jatkuvasti koodatussa muodossa. Siksi luokitellun tai jatkuvan muodon valinta% vapaalle PSA: lle voidaan jättää kliinikon harkinnan ja mieluummin. Jotkut saattavat mieluummin käyttää 3 yksinkertaista luokkaa. Toiset saattavat mieluummin kvantifioida riskin jatkuvalla mittakaavalla, kuten nomogrammimuodossa on esitetty (kuva 2A). Kumpaakin mallia voidaan käyttää eturauhasbiopsian ehdokkaiden valitsemiseen sekä potilaan neuvontaan. On huomionarvoista, että muiden kliinisten ennusteiden lisääminen vapaaseen PSA-prosenttiin ei johtanut parantuneisiin AUC-arvoihin. Lisäksi% vapaasta PSA: sta säilytti erottelukykynsä, vaikka analyysi rajoitettiin miehiin, joilla oli huomaamattomia digitaalisen rektaalisen tutkimuksen tuloksia. On korostettava, että rajoitus tPSA-tasoihin ≤ 2,5 ng / ml alensi väärin tPSA: n ennustearvoa, koska jatkuvasti koodatun muuttujan rajoittaminen kapealle alueelle vähentää sen ennustekykyjä. Viimeaikaisissa tutkimuksissa rajoittamaton tPSA pysyi informatiivisena ennustajana eturauhassyövästä myös matalilla tPSA-alueilla.14, 15 Siksi tPSA on edelleen eturauhassyövän varhaisen havaitsemisen perusta. Sen tarkkuutta voidaan kuitenkin parantaa, kun otetaan huomioon myös% vapaata PSA: ta.
AUC-arviot vahvistavat Thompsonin ym. havainnot, jotka käyttivät PCPT: n havainnointihaaraa kehittäen mallin, joka ennustaa eturauhassyövän biopsialla.16 Työkalun AUC oli 0,70 alkuperäisessä populaatiossa ja 0,66 ulkoisessa validoinnissa ja antoi vain hieman korkeamman AUC: n kuin pelkästään tPSA (0,68) .16, 17 Monimuuttujamallimme osoittivat vertailukelpoisia AUC-arvoja (0,68-0,70). Suhteessa malliin, sukututkimuksen ja rodun sisällyttäminen sekä rajoittamattomien PSA-arvojen käyttö, jotka vaihtelivat jopa 287 ng / ml PCPT: ssä, ovat voineet vaikuttaa Thompson et al -mallin hyvään suorituskykyyn. Tietoja sukututkimuksesta ei ollut saatavilla tutkimuksessamme, ja koska valtaosa miehistä oli valkoihoisia, vaihtelevaa rotua ei analysoitu ryhmässämme. PCPT-mallin etuna on sen sovellettavuus populaatioiden seulontaan. Päinvastoin, mallimme etu on sen sovellettavuus viittauspopulaatioihin. Siten molemmat mallit ovat toisiaan täydentäviä. Tuloksemme sekä Thompsonin ym. Havainnot osoittavat kuitenkin, että eturauhassyövän ennustaminen biopsiassa matalilla PSA-alueilla on edelleen haastava tehtävä.
Vapaan PSA: n prosenttiosuus populaatiossamme tukee Catalonan ym. ja muiden tutkijoiden raporttia, jotka myös pitivät% vapaasta PSA: sta erittäin hyödyllisiä eturauhassyöpää sairastavien potilaiden tunnistamiseksi miehillä, joilla on matala tPSA (2,5 – 18 AUC näissä raporteissa vaihteli välillä 0,59 – 0,72, 9 Muut voivat osoittaa, että tPSA: n yhdistelmä% vapaata PSA: ta, vapaata PSA: ta ja ihmisen kallikreiini 2: ta paransivat merkittävästi biopsian lopputuloksen ennusteita, erityisesti Vanhemmilla potilailla.19 Tietomme vahvistavat myös useita aikaisempia analyyseja, joissa tutkittiin% vapaan PSA: n suorituskykyä alkuperäisessä biopsiassa, toistuvassa biopsiassa ja kyllästysbiopsiassa. 12, 20-22 Näissä 3 analyysissä% vapaa PSA edusti vahvinta ennustajaa. Tutkimuksemme vahvuus suhteessa aiempiin tutkimuksiin liittyy erittäin matalien tPSA-arvojen (≤2,5 ng / ml) huomioon ottamiseen, koska toiset rajoitettiin tPSA-arvoihin, jotka olivat suurempia kuin 2,0 ng / ml. 5-7, 9, 23, 24 Siksi havainnoitamme voidaan pitää aiempien raporttien laajennuksena, joka laajentaa todisteen% vapaan PSA: n hyödyllisyydestä käytännössä koko tPSA-arvojen alueella.
Koska eturauhassyövän havaitseminen tPSA: ssa ≤ 2,5 ng / ml voi johtaa kliinisesti merkityksettömän eturauhassyövän havaitsemiseen, tutkimme syöpien patologisia ominaisuuksia, joita hoidettiin radikaalisella prostatektomialla osallistuvissa laitoksissa. Analyysi osoitti, että suotuisasta tPSA-alueesta huolimatta 16,5%: lla syöpistä oli havaittu ekstrakapsulaarinen jatko tai siemenrakkuloiden hyökkäys. Lisäksi 35,6%: lla potilaista, joille tehtiin radikaali eturauhasen poisto, Gleasonin patologinen pisteet olivat 3 + 4 tai korkeammat (taulukko 2).Radikaalisella prostatektomialla hoidetuilla potilailla ja vain eturauhassyövällä diagnosoiduilla potilailla ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa biopsiapatologiassa, mikä viittaa siihen, että radikaalia eturauhasen poistoa saaneita potilaita voidaan pitää edustavina koko eturauhassyövällä diagnosoidulla ryhmällä. Valitettavasti syövän määrää ei ollut saatavana kaikille potilaille; siksi mitään tietoa havaittujen syöpien mahdollisesta kliinisestä merkityksestä ei voitu antaa. Tästä huolimatta yllättävän suuri osuus epäedullisista patologisista ominaisuuksista osoittaa, että matalat tPSA-arvot eivät osoita olematonta eturauhassyövän riskiä eikä suotuisaa eturauhassyövän patologiaa.
Tutkimuksessamme ei ole rajoituksia. Väestömme viittausluonteesta johtuen systemaattista lähetysmallia potilailla, joilla ei ole merkittäviä rektaalisen tutkimuksen löydöksiä, ei voitu tunnistaa. On rauhoittavaa, että suurimmalla osalla tähän tutkimukseen osallistuneista potilaista oli huomattavia digitaalisen rektaalisen tutkimuksen löydöksiä (74%). Siksi suurinta osaa biopsiasta ei tehty epäilyttävien digitaalisten peräsuolen tutkimustulosten vuoksi. Lisäksi analyysimme, jotka rajoittuivat potilaisiin, joilla ei ollut merkittäviä digitaalisen rektaalisen tutkimuksen tuloksia, osoittivat saman vapaan PSA: n AUC: n (0,68 vs. 0,68) ja samanlaisen eturauhassyövän (19,3% vs 23,0%), kuten koko ryhmässä kirjattiin. Aineistomme ei antanut PSA-nopeutta tai PSA-kaksinkertaistumisaikaa ennustajina, joita voidaan pitää toisena rajoituksena. Nämä 2 muuttujaa voivat olla hyödyllisiä työkaluja eturauhassyövän riskin kerrostumiseen matalilla PSA-alueilla, ja suora vertailu vapaan PSA-prosentin ja näiden modifioitujen PSA-muotojen välillä olisi ollut mielenkiintoista. ei ollut riippumaton eturauhassyövän ennustaja biopsiassa PCPT-potilailla.16 PSA-nopeutta ei näin ollen sisällytetty Thompson et ai. -malliin.16 Lisäksi PSA-nopeutta ja PSA-kaksinkertaistumisaikaa on vaikea laskea ja ne edellyttävät pitkäaikaista PSA-seurantaa Tästä syystä näitä tietoja ei ole saatavilla miehille, jotka osallistuvat ensimmäiseen PSA-mittaukseensa. Mallien todellisen ulkoisen validoinnin puuttuminen on toinen rajoitus. Mallikehitys Hampurin tietojoukossa ja mallin validointi Milanon tietojoukossa saattoi olla vaihtoehto; Milanon tietojoukossa olevien potilaiden pienen määrän vuoksi luotettavaa validointia ei kuitenkaan tarvittu. Siksi teimme mallikehityksen ja sisäisen validoinnin käynnistämällä vain yhdistetyssä tietojoukossa. Lopuksi, keskitettyä patologiakatsausta ei ollut saatavilla, eikä keskusten välistä vaihtelua voida sulkea pois. On kuitenkin epätodennäköistä, että keskitetty patologian tarkistus olisi muuttanut olennaisesti tuloksia, koska tämän tutkimuksen pääkohde oli eturauhassyövän havaitseminen biopsiassa. Näistä rajoituksista huolimatta tutkimuksemme tarjoaa tärkeitä uusia löydöksiä, jotka liittyvät eturauhassyövän seulontaan ja varhaiseen havaitsemiseen miehillä, joiden tPSA on ≤ 2,5 ng / ml.
Johtopäätökset
Eturauhassyövän riskiä ei voida sulkea pois potilailla, joiden tPSA on ≤2,5 ng / ml. Näiden miesten ainoat informatiiviset eturauhassyövän ennustajat alkuvaiheen biopsiassa ovat% vapaa PSA ja digitaalinen rektaalinen tutkimus. Siksi% vapaan PSA: n rutiinikäyttöä tulisi ehdottomasti suositella eturauhassyövän seulonnassa tai varhaisen havaitsemisen pyrkimyksissä parantaa eturauhassyövän todennäköisyyttä kerrostamalla biopsiassa.