Jaa
Lipoproteiini (a) tai Lp (a) on erottuva partikkeli, jossa on kaksi komponentit: lipoproteiinisydän, joka muistuttaa LDL: ää, sekä kuori, joka sisältää apolipoproteiinia (a) tai apo (a). Se on myös erottuva siitä, että hänet on kutsuttu yhdeksi viimeisistä rajoista lipidien hallinnassa – ja syystä. Kohonnut veren Lp (a) -taso johtuu pääasiassa LPA-geenin geneettisistä vaihteluista, jotka koodaavat apo (a): ta, eikä niitä voida laskea ruokavalion, liikunnan tai nykyisten lipidejä alentavien hoitomuotojen avulla.
”Kaksinkertainen pahoinpitely”
”Yhdistämällä LDL: n ateroskleroottiset vaikutukset apo (a): n protromboottisiin vaikutuksiin kohonnut Lp (a) tuottaa olennaisesti kaksinkertaisen haitallisten aterotromboottisten vaikutusten vaikutuksen kärsiville yksilöille”, kertoo lääketieteellinen tiedekunta Steven Nissen. , Cleveland Clinicin Heart & Vaskulaarisen instituutin akateeminen johtaja.
Nämä vaikutukset ilmenevät lisääntyneenä sydän- ja verisuonitautien riskinä – ja usein nopeutettuna – etenkin ennenaikainen sydäninfarkti (MI), laskimotromboembolia ja kalkulaarinen aortan ahtauma.
Mielenkiintoista on, että huolimatta LDL-kolesterolin vähentämisen edistymisestä viimeisen kolmen vuosikymmenen aikana, on edelleen osa potilaista, joiden LDL-kolesterolitasot eivät lasku odotetusti optimaalisen statiinihoidon tai muun lipidejä alentavan lääkkeen jälkeen merkinnät. Joissakin näistä ns. Statiiniresistenssin tapauksista syyllinen on erittäin korkea Lp (a) -taso, mikä vaikuttaa laboratoriossa mitattuihin LDL-C-tasoihin.
riski
Normaalien Lp (a) -tasojen katsotaan olevan alle 25 mg / dl, ja merkittävä aterotromboottisten tapahtumien riski alkaa tasosta 50-70 mg / dl ja nousee sen jälkeen. Ja tämä riski ei ole lainkaan harvinaista: 64 miljoonalla Yhdysvaltain asukkaalla Lp (a) -taso on 60 mg / dl tai korkeampi. Yli 3 miljoonalla on taso 180 mg / dl tai enemmän, mikä aiheuttaa erittäin suuria riskejä.
Huolimatta tällaisesta laajasta ja merkittävästä kliinisestä panoksesta, Lp (a) -tasoja mitataan kliinisessä käytännössä harvoin, lähinnä siksi, että tähän mennessä ole ollut tehokasta Lp (a) -alentavaa lääkehoitoa. Tämä sisältää statiineja, jotka tosiasiallisesti voivat hieman nostaa Lp (a) -tasoja.
Tämä hoitojen puuttuminen todennäköisesti loppuu pian yhden tai useamman geenin hiljentämisen ansiosta Lp (a) -pelkistykseen. Tutkimus.
Antisense-oligonukleotidilähestymistapa
Kaikkein kauimpana on antisense-oligonukleotidihoito (ASO), ja se on vastikään aloitetun kansainvälisen vaiheen 3 tutkimuksen painopiste Cleveland Clinicin kanssa. koordinoiva keskus, tohtori Nissen tutkimuksen puheenjohtajana ja Cleveland Clinicin ennaltaehkäisevän kardiologian osastopäällikkö, lääketieteen tohtori Leslie Cho pääpäätutkijana.
”ASO: n lähestymistapa geenien vaimentamiseen sisältää yksijuosteisen DNA: n, joka sitoutuu lähettäjän RNA: han, joka hajoaa myöhemmin siten, että apo (a): n tuottamiseen tarkoitettua viestiä ei koskaan lähetetä ”, kertoo tohtori Nissen (katso kuva).” Se on kuin olisit sammuttamassa LPA-geenin, joka on vastuussa kohonneesta Lp: stä ( a) tasot. ”
Kuva. Lp (a) antisense-hoidon vaikutusmekanismi. Antisense-oligonukleotidi (ASO) on DNA: n kaltainen juoste, joka yhdistyy apolipoproteiinin (a) tai Apo (a): n tuotannosta vastaavan lähettimen RNA: n kanssa. RNaasit hajottavat myöhemmin Apo (a): n ja ASO: n kompleksin. Apo (a): n puuttuessa Lp (a) -hiukkasia ei voida koota ja verenkierron tasot laskevat jopa 80%.
Hän huomauttaa, että erikoistunut ASO-hoito, joka tunnetaan nimellä APO (a) -LRx on konjugoitu N-asetyyligalaktosamiinin (GalNAc3) kanssa, joka on tehokas ligandi asialoglykoproteiinireseptorille maksasolujen pinnalla. ”Tämä lähestymistapa auttaa terapiaa kertymään maksaan, jotta se ei asu paljon verenkierrossa, mikä minimoi mahdolliset haittavaikutukset”, hän sanoo.
Konjugaatio GalNAc3: lla lisäsi hoidon tehoa jopa 30- kerrotaan vanhemman ASO: n tasosta, mikä antaa paljon pienemmän annoksen ja parantaa siedettävyyttä.Vasta julkaistuissa vaiheen 2 tutkimuksissa 286 potilaalla (N Engl J Med. 2020; 382: 244-255) 20 mg APO (a) -LRx kerran viikossa alensi plasman Lp (a) -tasoja keskimäärin 80% ilman merkittäviä turvallisuusongelmia.
Nelivuotinen kliinisten tulosten tutkimus
Uusi vaiheen 3 tutkimus, jonka Dr. Nissen toimii puheenjohtajana, joka tunnetaan nimellä Lp (a) HORIZON (NCT04043552), ja sen tavoitteena on arvioida lopullisesti APO (a) -LRx: n teho ja turvallisuus 7680 potilaan joukossa maailmanlaajuisesti. Osallistujat ovat todenneet sepelvaltimotaudin ja kuuluvat kahteen Lp: hen ( a) kerrokset: ≥70 mg / dl ja ≥90 mg / dl.He saavat optimaalisen taustahoidon, mukaan lukien statiinit, ja satunnaistetaan neljän vuoden hoitoon joko lumelääkkeellä tai APO (a) -LRx 80 mg: lla ihonalaisena injektiona kerran kuukaudessa.
Lp (a) HORIZON on loppututkimus, jossa ensisijainen mitta oli aika kardiovaskulaarisen kuoleman, ei-kuolemaan johtaneen sydäninfarktin, ei-kuolemaan johtaneen aivohalvauksen tai kiireellisen sepelvaltimon revaskularisaation yhdistetyn päätetapahtuman ensimmäiseen esiintymiseen, joka vaatii sairaalahoitoa. Tulokset arvioidaan lähtötason Lp (a) -tasojen (≥70 ja ≥90 mg / dl) molemmille kerroksille. Tutkimuksen odotetaan valmistuvan vuonna 2024.
”Tämä on koe, jolla on valtavia vaikutuksia kansanterveyteen”, toteaa tohtori Nissen. ”Lp (a): n väheneminen on todellakin yksi viimeisimmistä rajoista lipidien hallinnassa. Olemme optimistisia, kun tämä tutkimus alkaa. ”
Jaa
- antisense-oligonukleotididyslipidemia-lipoproteiini (a) Lp (a)