Seuraavien lääkkeiden käyttö on ehdottomasti vasta-aiheista mahdollisen vakavat yhteisvaikutukset lääkkeisiin:
Astemitsoli, sisapriidi, domperidoni, pimotsidi ja terfenadiini:
Sisapridipitoisuuden suurenemista on raportoitu potilailla, jotka saavat klaritromysiiniä ja sisapridia samanaikaisesti. Tämä voi johtaa QT-ajan pidentymiseen ja sydämen rytmihäiriöihin, mukaan lukien kammiotakykardia, kammiovärinä ja kääntyvien kärkien takykardia. Samanlaisia vaikutuksia on havaittu potilailla, jotka käyttävät klaritromysiiniä ja pimotsidia samanaikaisesti (ks. Kohta 4.3).
Makrolidien on raportoitu muuttavan terfenadiinin metaboliaa, mikä johtaa terfenadiinin lisääntyneeseen tasoon, johon on joskus liittynyt sydämen rytmihäiriöitä, kuten QT-ajan pidentyminen, kammiotakykardia, kammiovärinä ja kääntyvien kärkien takykardiat (ks. kohta 4.3). Yhdessä tutkimuksessa, johon osallistui 14 terveellistä vapaaehtoista, klaritromysiinin ja terfenadiinin samanaikainen anto johti terfenadiinin happaman metaboliitin seerumin tason nousuun 2-3 kertaa ja QT-ajan pitenemiseen, mikä ei johtanut kliinisesti havaittavaan vaikutukseen . Samanlaisia vaikutuksia on havaittu annettaessa samanaikaisesti astemitsolia ja muita makrolideja.
Torajyväalkaloidit:
Markkinoille tulon jälkeiset raportit osoittavat, että klaritromysiinin samanaikainen käyttö ergotamiinin tai dihydroergotamiinin kanssa on liittynyt akuutti torajyvästoksisuus, jolle on ominaista vasospasmi, ja raajojen ja muiden kudosten iskemia, keskushermosto mukaan lukien. Klaritromysiinin ja torajyväalkaloidien samanaikainen anto on vasta-aiheista (ks. Kohta 4.3).
Oraalinen midatsolaami
Kun midatsolaamia annettiin samanaikaisesti klaritromysiinitablettien (500 mg kahdesti päivässä) kanssa, midatsolaamin AUC oli kasvoi 7-kertaisesti midatsolaamin oraalisen annon jälkeen. Oraalisen midatsolaamin ja klaritromysiinin samanaikainen anto on vasta-aiheista (ks. Kohta 4.3).
HMG-CoA-reduktaasin estäjät (statiinit)
Klaritromysiinin samanaikainen käyttö lovastatiinin tai simvastatiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. 4.3 ), koska nämä statiinit metaboloituvat voimakkaasti CYP3A4: n kautta ja samanaikainen klaritromysiinihoito lisää niiden pitoisuutta plasmassa, mikä lisää myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysin, riskiä. Raportteja rabdomyolyysistä on saatu potilailta, jotka käyttävät klaritromysiiniä samanaikaisesti näiden statiinien kanssa. Jos klaritromysiinihoitoa ei voida välttää, lovastatiini- tai simvastatiinihoito on keskeytettävä hoidon aikana.
Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä klaritromysiiniä statiinien kanssa. Tilanteissa, joissa klaritromysiinin ja statiinien samanaikaista käyttöä ei voida välttää, on suositeltavaa määrätä pienin rekisteröity statiiniannos. Statiinin, joka ei ole riippuvainen CYP3A-metaboliasta (esim. Fluvastatiini), käyttöä voidaan harkita. Potilaita on seurattava myopatian oireiden varalta.
Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset klaritromysiiniin
Lääkkeet, jotka ovat CYP3A: n induktoreita (esim. Rifampisiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, St John ”vierre) voi indusoida klaritromysiinin metaboliaa. Tämä voi johtaa klaritromysiinin aliterapeuttisiin tasoihin, mikä johtaa tehon heikkenemiseen. Lisäksi saattaa olla tarpeen seurata CYP3A: n induktorin plasmapitoisuuksia, mikä saattaa lisääntyä eston vuoksi klaritromysiinin aiheuttama CYP3A: n vaikutus (katso myös asiaankuuluvat tuotetiedot annetusta CYP3A4: n indusoijasta). Rifabutiinin ja klaritromysiinin samanaikainen käyttö lisäsi rifabutiinia ja laski seerumin klaritromysiinipitoisuutta ja lisäsi uveiitin riskiä.
Seuraavien lääkkeiden tiedetään tai epäillään vaikuttavan kiertäviin klaritromysiinipitoisuuksiin; klaritromysiiniannoksen säätäminen tai vaihtoehtoisten hoitojen harkinta voi olla tarpeen .
efavirentsi, nevirapiini, rifampisiini, rifabutiini ja rifapentiini ja siten alentaa klaritromysiinin pitoisuuksia plasmassa ja nostaa samalla 14-OH-klaritromysiinin, metaboliitin, joka on myös mikrobiologisesti aktiivista, tasoa. Koska klaritromysiinin ja 14-OH-klaritromysiinin mikrobiologiset vaikutukset ovat erilaiset eri bakteerien kohdalla, aiottu terapeuttinen vaikutus voi heikentyä, kun samanaikaisesti annetaan klaritromysiiniä ja entsyymi-induktoreita.
Etraviriini
Klaritromysiini etraviriini vähensi altistusta; aktiivisen metaboliitin, 14-OH-klaritromysiinin, pitoisuudet kuitenkin lisääntyivät.Koska 14-OH-klaritromysiinillä on vähentynyt aktiivisuus Mycobacterium avium -kompleksia (MAC) vastaan, kokonaisaktiivisuus tätä taudinaiheuttajaa vastaan voi muuttua; Siksi MAC-hoidossa tulisi harkita vaihtoehtoja klaritromysiinille. keskimääräinen vakaan tilan klaritromysiinipitoisuus (Cmin) oli 33% ja käyrän alapinta-ala (AUC) 18%. Flukonatsolin samanaikainen anto ei vaikuttanut merkittävästi aktiivisen metaboliitin 14-OH-klaritromysiinin vakaan tilan pitoisuuksiin. Klaritromysiinin annosta ei tarvitse muuttaa.
Ritonaviiri
Farmakokineettinen tutkimus osoitti, että samanaikainen 200 mg ritonaviirin antaminen kahdeksan tunnin välein ja 500 mg klaritromysiinin 12 tunnin välein aiheuttama merkittävä klaritromysiinin metabolia. Klaritromysiinin Cmax kasvoi 31%, Cmin kasvoi 182% ja AUC kasvoi 77% ritonaviirin samanaikaisen käytön yhteydessä. 14-OH-klaritromysiinin muodostumisen todettiin olennaisesti täydellinen estyminen. Klaritromysiinin suuren terapeuttisen ikkunan vuoksi annosta ei tarvitse pienentää potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on kuitenkin harkittava seuraavia annosmuutoksia: Klaritromysiiniannosta on pienennettävä 50% potilaille, joilla on CLCR 30-60 ml / min. Potilailla, joilla on CLCR < 30 ml / min, klaritromysiiniannosta tulisi pienentää 75%. Klaritromysiiniannoksia, jotka ovat suurempia kuin 1 g / vrk, ei pidä antaa samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.
Samanlaista annoksen muuttamista on harkittava potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, kun ritonaviiria käytetään farmakokineettisenä tehostajana muiden HIV-proteaasin estäjien kanssa. mukaan lukien atatsanaviiri ja sakinaviiri (ks. alla oleva kohta, kaksisuuntaiset lääkkeiden yhteisvaikutukset).
Klaritromysiinin vaikutus muihin lääkkeisiin
CYP3A-pohjaiset yhteisvaikutukset
Yhteiskäyttö klaritromysiinin, jonka tiedetään estävän CYP3A: ta, ja pääasiassa CYP3A: n kautta metaboloituvan lääkkeen antoon voi liittyä lääkepitoisuuksien nousu, joka voi lisätä tai pidentää samanaikaisen lääkkeen terapeuttisia ja haittavaikutuksia.
Klaritromysiinin käyttö on vasta-aiheista potilaille, jotka saavat CYP3A-substraatteja astemitsolia, sisapridia, domperidonia, pimotsidia ja terfenadiinia QT-ajan pidentymisen ja sydämen rytmihäiriöiden, mukaan lukien kammiotakykardian, kammiovärinän ja kääntyvien kärkien takykardian, vuoksi. (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).
ks. kohta 4.3).
Varovaisuutta on noudatettava, jos klaritromysiiniä annetaan samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään olevan CYP3A-entsyymisubstraatteja, varsinkin jos CYP3A-substraatilla on kapea turvamarginaali (esim. karbamatsepiini) ja / tai substraatti metaboloituu voimakkaasti tällä entsyymillä. Annoksen säätämistä voidaan harkita, ja mahdollisuuksien mukaan ensisijaisesti CYP3A: n kautta metaboloituvien lääkeaineiden seerumipitoisuuksia on seurattava tarkoin potilailla, jotka saavat samanaikaisesti klaritromysiiniä. Lääkkeitä tai lääkeluokkia, joiden tiedetään tai epäillään metaboloituvan saman CYP3A-isotsyymin kautta, ovat (mutta luettelo ei ole kattava) alpratsolaami, karbamatsepiini, silostatsoli, siklosporiini, disopyramidi, ibrutinibi, metyyliprednisoloni, midatsolaami (laskimoon), omepratsoli, oraaliset antikoagulantit ( esim. varfariini), epätyypilliset psykoosilääkkeet (esim. ketiapiini), kinidiini, rifabutiini, sildenafiili, sirolimuusi, takrolimuusi, triatsolaami ja vinblastiini.
Sytokromi P450 -järjestelmän muiden isotsyymien kautta samanlaisten mekanismien kautta vuorovaikutuksessa oleviin lääkkeisiin kuuluvat fenytoiini, teofylliini ja valproaatti.
Rytmihäiriölääkkeet
Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu kääntyvien kärkien takykardiaa, joka esiintyi klaritromysiinin ja kinidiinin tai disopyramidin samanaikaisen käytön yhteydessä. Elektrokardiogrammeja on seurattava QT-ajan pidentymisen varalta, kun klaritromysiiniä annetaan samanaikaisesti näiden lääkkeiden kanssa. Kinidiinin ja disopyramidin pitoisuutta seerumissa tulee seurata klaritromysiinihoidon aikana.
Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu hypoglykemiaa, kun klaritromysiiniä ja disopyramidia on annettu samanaikaisesti. Siksi verensokeritasoja on seurattava, kun klaritromysiiniä ja disopyramidia annetaan samanaikaisesti. klaritromysiini voi olla mukana ja voi aiheuttaa hypolgykemiaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti. Glukoosin huolellista seurantaa suositellaan.
Omepratsoli
Klaritromysiiniä (500 mg 8 tunnin välein) annettiin yhdessä omepratsolin (40 mg päivässä) kanssa terveille aikuisille. Plasman omepratsolin vakaan tilan pitoisuudet nousivat (Cmax, AUC0-24 ja t1 / 2 kasvoivat vastaavasti 30%, 89% ja 34%), kun samanaikaisesti annettiin klaritromysiiniä. Keskimääräinen 24 tunnin mahalaukun pH-arvo oli 5,2, kun omepratsolia annettiin yksinään, ja 5,7, kun omepratsolia annettiin samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa.
Sildenafiili, tadalafiili ja vardenafiili
Kukin näistä fosfodiesteraasin estäjistä metaboloituu ainakin osittain CYP3A: n kautta, ja samanaikaisesti annettu klaritromysiini voi estää CYP3A: ta. Klaritromysiinin samanaikainen käyttö sildenafiilin, tadalafiilin tai vardenafiilin kanssa johtaisi todennäköisesti lisääntyneeseen fosfodiesteraasi-inhibiittorialtistukseen. Sildenafiili-, tadalafiili- ja vardenafiiliannosten pienentämistä tulee harkita, kun näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa.
Teofylliini, karbamatsepiini
Kliinisten tutkimusten tulokset osoittavat, että potilailla oli vaatimaton mutta tilastollisesti merkittävä (p≤ 0,05) kiertävän teofylliini- tai karbamatsepiinitason nousu, kun kumpaakin näistä lääkkeistä annettiin samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa. Annoksen pienentämistä voidaan joutua harkitsemaan.
Tolterodiini
Tolterodiinin ensisijainen metaboliareitti tapahtuu sytokromi P450: n (CYP2D6) 2D6-isoformin kautta. Kuitenkin populaation osajoukossa, jossa ei ole CYP2D6: ta, tunnistettu metaboliareitti tapahtuu CYP3A: n kautta. Tässä populaatioryhmässä CYP3A: n estäminen johtaa merkittävästi suurempiin seerumin tolterodiinipitoisuuksiin. Tolterodiiniannoksen pienentäminen voi olla tarpeen, jos CYP3A: n estäjät, kuten klaritromysiini, ovat läsnä heikossa CYP2D6-metaboloijissa.
Triatsolobentsodiatsepiinit (esim. Alpratsolaami, midatsolaami, triatsolaami)
Kun midatsolaamia annettiin samanaikaisesti klaritromysiinitablettien (500 mg kahdesti päivässä) kanssa, midatsolaamin AUC kasvoi 2,7-kertaiseksi midatsolaamin laskimonsisäisen annon jälkeen. Jos laskimoon annettavaa midatsolaamia annetaan samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa, potilasta on seurattava tarkasti annoksen muuttamiseksi. Midatsolaamin lääkeaineiden luovutus suun kautta, mikä voisi ohittaa lääkkeen esisysteemisen eliminaation, johtaa todennäköisesti samanlaiseen vuorovaikutukseen kuin suonensisäisen midatsolaamin jälkeen havaittu. Samoja varotoimia tulisi soveltaa myös muihin bentsodiatsepiineihin, jotka metaboloituvat CYP3A: n kautta, mukaan lukien triatsolaami ja alpratsolaami. Bentsodiatsepiinien, joiden eliminaatio ei ole riippuvainen CYP3A: sta (tematsepaami, nitratsepaami, loratsepaami), kliinisesti tärkeä vuorovaikutus klaritromysiinin kanssa on epätodennäköistä. CNS) vaikutukset (esim. Uneliaisuus ja sekavuus) klaritromysiinin ja triatsolaamin samanaikaisen käytön kanssa. Potilaan seurantaa potilaan keskushermostoon kohdistuvien lisääntyneiden farmakologisten vaikutusten varalta suositellaan. glykoproteiini (Pgp). Klaritromysiinin ja muiden makrolidien tiedetään estävän CYP3A: ta ja Pgp: tä. Kun klaritromysiiniä ja kolkisiinia annetaan yhdessä, Pgp: n ja / tai CYP3A: n esto klaritromysiinillä voi lisätä altistumista kolkisiinille. (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).
Digoksiini
Digoksiinin uskotaan olevan substraatti ulosvirtauksen kuljettajalle, P-glykoproteiinille (Pgp). Klaritromysiinin tiedetään estävän Pgp: tä. Kun klaritromysiiniä ja digoksiinia annetaan yhdessä, Pgp: n esto klaritromysiinillä voi lisätä altistumista digoksiinille. Digoksiinin seerumin kohonnut pitoisuus potilailla, jotka saavat klaritromysiiniä ja digoksiinia samanaikaisesti, on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa. Joillakin potilailla on havaittu digoksiinitoksisuuden mukaisia kliinisiä oireita, mukaan lukien mahdollisesti kuolemaan johtavat rytmihäiriöt. Seerumin digoksiinipitoisuuksia on seurattava huolellisesti, kun potilaat saavat samanaikaisesti digoksiinia ja klaritromysiiniä.
Tsidovudiini
Klaritromysiinitablettien ja tsidovudiinin samanaikainen oraalinen anto HIV-tartunnan saaneille aikuispotilaille voi heikentää vakaan – valtion tsidovudiinipitoisuudet. Koska klaritromysiini näyttää vaikuttavan samanaikaisesti annetun oraalisen tsidovudiinin imeytymiseen, tämä vuorovaikutus voidaan suurelta osin välttää porrastamalla klaritromysiinin ja tsidovudiinin annoksia 4 tunnin välein kunkin lääkityksen välillä. Tätä yhteisvaikutusta ei näytä esiintyvän HIV-tartunnan saaneilla lapsipotilailla, jotka käyttävät klaritromysiinisuspensiota tsidovudiinin tai dideoksiinosiinin kanssa. Tämä yhteisvaikutus on epätodennäköinen, kun klaritromysiiniä annetaan laskimonsisäisenä infuusiona.
Fenytoiini ja Valproaatti
Spontaanisti tai julkaistuina on ilmoitettu CYP3A: n estäjien, mukaan lukien klaritromysiinin, yhteisvaikutuksista muiden lääkkeiden kanssa. metaboloituu CYP3A: n kautta (esimfenytoiini ja valproaatti). Näille lääkkeille suositellaan seerumitasojen määrityksiä, kun niitä annetaan samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa. Seerumin pitoisuuksien suurenemista on raportoitu.
Kaksisuuntaiset lääkkeiden yhteisvaikutukset
Atatsanaviiri
Sekä klaritromysiini että atatsanaviiri ovat CYP3A: n substraatteja ja estäjiä, ja on todisteita kaksisuuntainen lääkkeiden yhteisvaikutus. Klaritromysiinin (500 mg kahdesti päivässä) samanaikainen käyttö atatsanaviirin (400 mg kerran päivässä) kanssa johti klaritromysiinialtistuksen kaksinkertaiseen lisääntymiseen ja 70-prosenttiseen 14-OH-klaritromysiinialtistuksen vähenemiseen, kun atatsanaviirin AUC. Klaritromysiinin suuren terapeuttisen ikkunan vuoksi annosta ei tarvitse pienentää potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta. Potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten toiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-60 ml / min), klaritromysiiniannosta tulisi pienentää 50%. Potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml / min, klaritromysiiniannosta tulisi pienentää 75% käyttämällä sopivaa klaritromysiinivalmistetta. Klaritromysiiniannoksia, jotka ovat suurempia kuin 1000 mg päivässä, ei tule antaa samanaikaisesti proteaasin estäjien kanssa.
Kalsiumkanavasalpaajat
Klaritromysiinin ja CYP3A4: n välityksellä metaboloituvien kalsiumkanavasalpaajien samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. verapamiili, amlodipiini, diltiatseemi) hypotension riskin vuoksi. Klaritromysiinin ja kalsiumkanavasalpaajien pitoisuudet plasmassa voivat nousta vuorovaikutuksen vuoksi. Hypotensiota, bradyarytmioita ja maitohappoasidoosia on havaittu potilailla, jotka käyttävät klaritromysiiniä ja verapamiilia samanaikaisesti. Klaritromysiini voi lisätä itrakonatsolin pitoisuutta plasmassa, kun taas itrakonatsoli saattaa lisätä klaritromysiinin pitoisuutta plasmassa. Potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti itrakonatsolia ja klaritromysiiniä, on seurattava tarkoin lisääntyneen tai pitkittyneen farmakologisen vaikutuksen merkkien tai oireiden varalta.
Sakinaviiri
Sekä klaritromysiini että sakinaviiri ovat CYP3A: n substraatteja ja estäjiä. todisteet kaksisuuntaisesta lääkkeiden yhteisvaikutuksesta. Klaritromysiinin (500 mg kahdesti päivässä) ja sakinaviirin (pehmeät gelatiinikapselit, 1200 mg kolme kertaa päivässä) samanaikainen anto 12 terveelle vapaaehtoiselle johti sakinaviirin vakaan tilan AUC- ja Cmax-arvoihin, jotka olivat 177% ja 187% suuremmat kuin sakinaviiri yksin. Klaritromysiinin AUC- ja Cmax-arvot olivat noin 40% suuremmat kuin pelkästään klaritromysiinillä. Annosta ei tarvitse muuttaa, kun näitä kahta lääkettä annetaan samanaikaisesti rajoitetun ajan tutkituilla annoksilla / formulaatioilla. Huumeiden yhteisvaikutustutkimusten havainnot, joissa käytettiin pehmeää gelatiinikapseliformulaatiota, eivät välttämättä edusta sakinaviirikovaa gelatiinikapselia käytettäessä havaittuja vaikutuksia. Pelkästään sakinaviirilla tehtyjen lääkkeiden yhteisvaikutustutkimusten havainnot eivät välttämättä edusta sakinaviiri / ritonaviirihoidon yhteydessä havaittuja vaikutuksia. Kun sakinaviiria annetaan samanaikaisesti ritonaviirin kanssa, on harkittava ritonaviirin mahdollisia vaikutuksia klaritromysiiniin (ks. Kohta 4.5: Ritonaviiri).
Suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita käyttäviä potilaita on varoitettava, jos ripuli, oksentelu tai läpimurto verenvuotoja esiintyy, on mahdollista, että ehkäisy ei onnistu.