Vuoden 2016 alussa Loughran löysi itsensä neurologian apulaisprofessorin Mohammad Khoshnoodin Johns Hopkinsin toimistosta. Viimeinkin hän sai perusteellisen harjoittelun. ”Tohtori Khoshnoodi teki paljon laajempaa verityötä kuin kukaan muu oli tehnyt”, Loughran sanoo. ”Hän teki hermojohtamistutkimuksia selvittääkseen, onko minulla vaurioita suurkuituisissa hermoissa, mitä en tehnyt. Ja hän otti jalkastani kolme ihobiopsiaa. ” Ajatus ihonäytteiden poistamisesta kuulosti aluksi oudolta, Loughran sanoo. Mutta jos sitä vaadittiin, hän oli riista.
Ihmisen biopsian käyttämisen tekniikan perifeerisen neuropatian arvioimiseksi pioneereina toimi John Hopkins 1990-luvun alussa Justin McArthur, joka nyt toimii neurologian osastolla, ja edesmennyt John Griffin, yksi Johns Hopkinsin historian tunnetuimmista neurologeista. Näiden koepalojen merkittävä etu on, että ne mahdollistavat hermovaurion objektiivisen, kvantitatiivisen mittaamisen. Ne voidaan ottaa peräkkäin samoista paikoista kuukausien tai vuosien ajan, jolloin tutkijat voivat nähdä tarkalleen, kuinka potilaan hermot ja niiden tukirakenteet muuttuvat ajan myötä ja miten potilaan taustalla olevan tilan muutokset vaikuttavat tähän neurologiseen vaurioon (riippumatta siitä, diabetes, altistuminen kemoterapialle tai jokin muu).
Peräkkäisistä ihobiopsiasta on tullut yhä tehokkaampi työkalu neuropatian salaisuuksien paljastamiseen. Viime keväänä Khoshnoodi ja viisi Johns Hopkinsin kollegaa julkaisivat JAMA-neurologiassa paljon keskustellun tutkimuksen, joka tarjosi provosoivia havaintoja. Tutkimuksessa tarkasteltiin ihon biopsioita, jotka otettiin peräkkäin 52 potilaalta, joilla oli neuropatia Johns Hopkinsissa vuosina 2002–2010, sekä 10 terveellisen vapaaehtoisen koepaloja vertailun vuoksi. heikentynyt glukoosin säätely – tila, joka tunnetaan usein prediabeteksena – näki heidän neuropatioidensa etenevän yhtä aggressiivisesti kuin potilaat, joilla oli täysimittainen diabetes. Toinen havainto oli, että hermovauriot lisääntyivät yhtä nopeasti potilaiden yläreiden kohdissa kuin potilaiden varpaissa ja jaloissa, missä he todella havaitsivat oireensa.
”Tämä tutkimus vahvistaa ajatusta, että varhainen neuropatia pyrkii etenemään ”, sanoo neurologian professori ja paperin vanhempi kirjoittaja Michael Polydefkis 93.” Perusterveydenhuollon lääkäreiden tulisi aina ottaa se vakavasti, vaikka potilas puhuu vain lievästä tunnottomuudesta. ”
Se tosiasia, että prediabetes voi aiheuttaa yhtä vakavia neuropatioita kuin täysimittainen diabetes, on suhteellisen hyvin tiedossa neurologien ja endokrinologien keskuudessa, Khoshnoodi sanoo, mutta yleislääkärit eivät ymmärrä sitä riittävästi. Peräkkäisen ihon biopsiatutkimuksen pitäisi olla herätys, hän sanoo. ”Jos odotamme, että näillä potilailla on suurikuituinen neuropatia, olemme tarpeettomasti menettäneet aikaa ja hermotoimintaa”, hän sanoo. ”Tämä on vielä yksi syy olla aggressiivinen potilaiden glukoosipitoisuuden hallinnassa.”
Polydefkis sanoo, että perifeerinen neuropatia voi jäädä ilman valvontaa vakavampiin neurologisiin toimintahäiriöihin, mukaan lukien tasapainoon, verenpaineen säätämiseen ja kävelyyn liittyvät ongelmat. Tässä tutkimuksessa 14 52 potilaasta, joilla oli pienikuituinen neuropatia, eteni lievään suurikuituiseen neuropatiaan, mikä tarkoittaa, että heidän nilkkansa refleksit vähenivät ja he olivat vähemmän herkkiä virityshaarukan tärinälle. Tällaiset ongelmat ovat usein ennakko vakavammille liikkeelle ja aistimuksille.
Vaikka Loughran saapui Johns Hopkinsille liian myöhään osallistumaan kyseiseen peräkkäiseen ihon biopsiatutkimukseen, nilkastaan otetut kolme näytettä vahvistivat, että hänen ihollaan oli huomattavasti pienempi pienikuituisten hermojen tiheys – klassinen merkki pienikuituisesta perifeerisestä neuropatiasta.
Loughran sanoo olevansa kiitollinen siitä, että hänellä oli lopullinen diagnoosi kuukausien sekaannuksen ja ahdistuksen jälkeen. Vaikka tällä hetkellä ei ole hoitoja, jotka helposti kääntäisivät neuropatian Loughranin tilanteessa, perifeerinen neuropatiakipu voidaan lievittää erilaisilla kouristuksia ehkäisevien lääkkeiden, masennuslääkkeiden ja opioidien kipulääkkeiden yhdistelmillä.
Ei mitään näistä lääkkeistä voi parantaa tilan tai jopa hidastaa sen etenemistä. Mikä voi hidastaa neuropatian etenemistä – ainakin monille potilaille – on syyn korjaaminen. Jos potilaan neuropatia johtuu pääasiassa diabeteksesta tai prediabeteksesta, verensokeritason tiukka hallinta ruokavalion, liikunnan ja lääkityksen avulla voi tehdä sen. Jos neuropatia johtuu B12-vitamiinin puutoksesta, se on yleensä helppo korjata. Jos kemoterapia on konna, potilas ja hänen onkologinsa saattavat haluta harkita muutosta hoidossa.
”Ihon biopsiat voivat kertoa meille, kuinka paljon neuropatiaa sinulla on, mutta ne eivät kerro meille mitään syystä ”, sanoo neurologian professori Ahmet Hoke ja toinen tutkimuksen tekijöistä.” Verityöstä tulee avain.Verityö auttaa meitä selvittämään etiologian. ”
Loughranin tapauksessa verityö ehdotti vahvasti prediabeettia. Hän toimii sen mukaisesti. ”Olen leikannut virvoitusjuomia”, hän sanoo, ”ja yritän palata liikuntaan.”
Monille potilaille viimeinen vaihe on helpompi sanoa kuin tehdä. ”Käskemme heitä käyttämään”, Polydefkis sanoo, ”mutta liikunta voi olla sietämätöntä polttavan kivun ja sähköiskun takia jaloissa. Siksi on niin tärkeää löytää oikea yhdistelmä lääkkeitä neuropatian oireiden hallitsemiseksi. Nämä lääkkeet eivät paranna neuropatiaa, mutta ne antavat potilaiden olla aktiivisempia, mikä puolestaan auttaa glukoosin hallinnassa, kun diabetes on tekijä. ” Uinti ja muut painottamattomat harjoitukset ovat usein parhaat vaihtoehdot, Polydefkis lisää.
Hoke toteaa, että peräkkäinen ihon biopsiatutkimus valotti myös vielä ratkaisematonta kysymystä siitä, miksi diabetes ja prediabetes yleensä vahingoittavat hermot. Jotkut teoriat ovat korostaneet sitä, että pisimmillä aistien neuroneilla, jotka ulottuvat aina selkärangasta varpaisiin, on valtavia aineenvaihduntatarpeita äärimmäisen pinta-tilavuussuhteensa vuoksi. Diabeteson liittyvät metaboliset toimintahäiriöt tämän teorian mukaan vaikeuttavat pitkien hermosolujen tasapainottamista energiantarpeensa ja lopulta lopettavat toimintansa. Muut tutkijat ovat korostaneet yksinkertaisempaa, mekaanisempaa mallia. Diabetes vaatii hitaasti verisuonia, jotka toimittavat hermoille happea ja ravinteita. Diabeettinen neuropatia on tässä näkemyksessä enimmäkseen verisuoniston ongelma. ongelmat todennäköisesti vaikuttavat). ”Mikä on niin mielenkiintoista”, Hoke sanoo, ”on se, että näemme vaurioita, jotka ovat yhtä pahoja ennaltaehkäisyssä kuin diabeteksessa. Tämä viittaa siihen, että glukoosin kokonaismäärä ei aiheuta neuropatiaa, vaan pikemminkin glukoosipitoisuuden vaihtelut. Niissä vaihteluissa on jotain, jota hermosolut eivät siedä. ”
Entä potilaat, joille on diagnosoitu diabetes tai prediabetes, mutta joilla ei ole neuropatian oireita? ”Jos olisin tilanteessa, olisin valppaana”, Polydefkis sanoo. ”On syytä uskoa, että tällaisilla potilailla on jo hermovaurioita. Olisin hyvin varovainen yrittäessäni pitää glukoosipitoisuuteni vakaana. ”
Howell Toddin tarina alkoi aivan kuten Loughranin tarina. Hän jäi eläkkeelle yliopiston presidenttinä vuonna 2001 ja muutti 55 hehtaarin tilalle Tennesseen maaseudulle. Hän odotti innokkaasti viettää päivänsä lukemalla ja kasvattamalla satoja. Pian eläkkeelle siirtymisen jälkeen hän alkoi kuitenkin havaita omituista pistelyä jaloissaan kuntoillessaan elliptisellä kouluttajalla.
”Aluksi se oli vain epämiellyttävää”, hän sanoo. ”Sitten se alkoi edistystä. Se meni siihen pisteeseen, että heräsin kello 2.30 aamulla jalkani liekehtimällä. ”
Vuonna 2012 hän lensi Johns Hopkinsille treenaamaan. Kuten Loughran, Toddilla oli ihon koepaloja, jotka osoittivat selvästi perifeerisen neuropatian. Toisin kuin Loughran, Toddilla ei kuitenkaan ollut tunnistettavissa olevaa taustalla olevaa syytä – ei diabetesta tai prediabettia, ei hyperlipidemiaa eikä B12-puutetta. Hän on yksi noin 20 prosentista perifeerisen neuropatian tapauksista, jotka luokitellaan idiopaattisiksi.
Nämä tapaukset ovat Polydefkisille kaikkein turhauttavimpia. Kaikki, mitä hän voi tehdä neurologina, on ehdottaa lääkkeitä oireiden hallitsemiseksi. (Hän suositteli Toddille päivittäisen pregabaliini- ja tramadolihoidon aloittamista, yhdistelmän, jonka Toddin mukaan on palvellut häntä neljä vuotta.) jos käsillä ei ole ihmeitä. ”Tohtori Polydefkisillä oli erinomainen sängyn tapa”, hän sanoo. ”Hän ja kaikki siellä olleet käyttivät aikaa puhuakseen kanssani. Olen tänä syksynä 73-vuotias, ja pystyn edelleen tekemään kunnossapitotöitä tilalla, kunhan vain valvon rajojani. En usko, että olisin voinut tehdä sitä ilman hänen ehdottamia lääkkeitä. ”
Vaikka tällä hetkellä ei ole hoitoja, jotka kääntäisivät helposti perifeerisen neuropatian, Johns Hopkinsin tutkijat etsivät useita potentiaalisia molekyylikohteita lääkkeille. ja ovat aktiivisesti mukana myös kliinisten tutkimusten suunnittelussa. Vuonna 2014 hän ja hänen kollegansa seulivat tuhansia yhdisteitä Johns Hopkinsin lääkekirjastosta. He havaitsivat, että etoksikiini – antioksidantti, jota käytetään joskus lemmikkieläinten ruoan lisäaineena – näyttää suojaavan hermoja, jotka altistuvat paklitakselille ja sisplatiinille, kahdelle tunnetuimmin neurotoksisesta kemoterapeuttisesta lääkkeestä. Viime kuukausina Hoke ja Polydefkis ovat testanneet etoksikiinia diabeettisen neuropatian eläinmalleissa lupaavilla tuloksilla.Tuodakseen nämä tutkimukset lähemmäksi ihmisen kliinisiä tutkimuksia, tiimi sai äskettäin yhden avajaisapurahoista Louis B. Thalheimer Translation Research Fund -rahastolta, uudelta Johns Hopkinsin pyrkimykseltä nopeuttaa yliopiston löytöjen kehitystä.
Polydefkis osallistuu myös kansainväliseen kliiniseen tutkimukseen uudesta lääkkeestä, joka voi olla tehokas harvinaista ja tuhoavaa perinnöllistä neuropaattista häiriötä vastaan. Transtyretiiniperheen amyloidipolyneuropatiaksi kutsuttu tila vaikuttaa maailmanlaajuisesti noin 10000 ihmiseen, yleensä silmiinpistävällä keski-iässä.
”Transtyretiiniproteiinilla on normaalisti nelilehtinen apila”, Polydefkis sanoo. ”Mutta ihmisillä jotka perivät tämän tilan, sillä on epämuodostunut rakenne ja kasaantuu hermoihin. Kun nämä kerrostumat kerääntyvät, perifeeriset hermot alkavat toimia väärin ja potilas kokee perifeerisen neuropatian. Sairauteen liittyy lopulta aistinvaraisia, motorisia ja autonomisia hermoja, ja se on kohtalokas. ”
Käynnissä olevassa kliinisessä tutkimuksessa arvioidaan patisiraanina tunnettua lääkitystä, joka estää maksan epämuodostuneiden proteiinien tuotantoa. Polydefkillä ja hänen kollegoillaan on erityinen rooli: tutkia ihon koepaloja, jotka lähetetään muutaman kuukauden välein kokeen osallistujilta ympäri maailmaa. ”Olemme saaneet koepaloja Brasiliasta, Norjasta, kaikenlaisista paikoista”, Polydefkis sanoo. ”Olemme nähneet dramaattisia parannuksia näiden potilaiden hermoissa ajan myötä. Se on esimerkki perifeerisen neuropatian vakavasta muodosta, kuolemaan johtavasta muodosta, joka näyttää muuttuvan silmiemme edessä. ”
Loughran puolestaan on ilmoittautunut tutkimukseen, joka seuraa tarkasti potilaiden neuropaattista tilaa. , glukoosin hallinta, verenpaine ja laaja joukko muita muuttujia, silmällä kohti syvempää ymmärrystä siitä, miten nämä tekijät vaikuttavat toisiinsa.
”Oireeni paranevat vähitellen”, hän sanoo. ”Minä Olen vihdoin päässyt pisteeseen, jossa voin ainakin harjoittaa. Se oli alun perin molemmat jalat – edessä, takana, kaikkialla. Nyt se on taantunut vain jalkojen pohjaan. Ja nyt, kun olen kuullut tästä mahdollisesta prediabetesta, palaan kuntosalille. ”
Michael Polydefkis
”Olemme nähneet dramaattisia parannuksia ajan myötä näiden potilaiden hermoissa. Se on esimerkki perifeerisen neuropatian vakavasta muodosta, kuolemaan johtavasta muodosta, joka näyttää muuttuvan silmiemme edessä.”
Mark E.Rubensteinille se on henkilökohtaista.
Suuri osa viimeaikaisesta perifeeristä neuropatiaa koskevasta Johns Hopkins -tutkimuksesta, mukaan lukien tämän vuoden korkean profiilin peräkkäiset ihobiopsiat, on tehty taloudellisesti tukee John E. Hopkinsin yliopiston ja Johns Hopkinsin lääketieteen emeritusjohtaja Mark E. Rubenstein.
Tällainen lahja ei ole Rubensteinille uusi asia. Hän on vuosikymmenien ajan tukenut useita lääketieteellisiä tutkimuksia Johns Hopkins. Tämä on kuitenkin hänelle henkilökohtaisempi kuin muut, koska hän itse on taistellut yhteen vakavimmista diabeettisen neuropatian tyypeistä. Vuonna 2004 Rubenstein Companyn, suurten liikekiinteistöyritysten toimitusjohtajana, diagnosoitiin tyypin 2 diabetes yli 40 vuotta sitten. Hänellä on pitkä kokemus diabeettisen neuropatian yleisistä oireista, mukaan lukien tunnottomuus, pistely ja jalkakivut. Vuonna 2011 nämä oireet yhtäkkiä kukoistivat jotain paljon vakavammaksi. ”Kahden viikon aikana menetti 15 kiloa”, hän sanoo, ”ja vasemman jalkani lihakset alkoivat hukkaantua.”
Nämä olivat diabeettisen amyotrofian tunnusmerkkejä, mikä joskus tunnetaan kuten Bruns-Garlandin oireyhtymä. Tila usein vetäytyy itsestään, mutta johtaa joskus täydelliseen halvaantumiseen haavoittuneessa raajassa. Rubenstein meni tapaamaan Michael Polydefkistä Johns Hopkinsilta, joka määritti uusia lääkkeitä kivun hoitamiseksi ja mikä tärkeintä, ohjasi Rubensteinin fysioterapeuttien asiantuntijoille harjoitteluohjelmaan, jonka avulla hän pystyi jälleenrakentamaan kadonneen lihaksensa jalkaan. p> ”Hän on loistava lääkäri”, Rubenstein sanoo. ”Hänellä on suuri empatia potilaita kohtaan. Hän sai minut todella läpi tämän. ”
Polydefkis puolestaan on kiitollinen Rubensteinin viime vuosina antamasta tutkimustuesta. ”Meidän kaltaisellemme kunnianhimoiselle ohjelmalle”, hän sanoo, ”on valtava ero saada tällainen avoin tuki.”
Ahmet Hoke
”Ihon biopsiat voivat kertoa meille tarkalleen kuinka paljon sinulla on neuropatiaa, mutta ne eivät kerro meille mitään syystä. Verityö tulee avainasemaksi.”