Haitallinen varhainen kokemus haavoittuvuustekijänä masennuksen kaltaisessa oireyhtymässä
Stressidiathesis-malli postuloi geneettisen haavoittuvuuden tai alttiuden ja haitallisen vaikutuksen elävät tapahtumat masennuksen synnyssä. Huomattava tutkimus tukee haitallisen varhaisen kokemuksen ja / tai suurelle traumalle altistumisen vaikutusta sysäilijöinä vakavan masennuksen puhkeamiseen (Dunner et ai., 1979; Anisman ja Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown et ai., 1987 ; Nemeroff, 1991; Heim et ai., 1997). Vaikka on tarjottu monia teorioita masennuksen puhkeamiseen johtavasta primaarisesta defektistä (Duman et ai., 1997), paljon tutkimuksia kuluvalla vuosikymmenellä on keskitetty kahteen teoriaan: keskushermoston glukokortikoidireseptorijärjestelmän toimintahäiriöihin (Holsboer et ai. , 1994, 1995) ja keskeisten CRF-järjestelmien säätelystä (Nemeroff, 1996; Heit et ai., 1997). Nämä teoriat eivät tietenkään sulje pois toisiaan.
Masennuksen aikana esiintyviä keskushermoston etiologiaa ja patofysiologisia mukautuksia on ollut vaikea selvittää asianmukaisten laboratorioeläinmallien puuttumisen vuoksi (Kessler et al. ., 1994). Willner (1995) tarjosi useita kriteerejä masennuksen eläinmallien validointiin, mukaan lukien kasvojen ja rakenteiden validiteetti. Valitettavasti monet ehdotetuista kriteereistä edellyttävät ennakolta tietoa taudin etiologiasta, joten niitä ei voida täyttää missään mallissa. Kroonisen lievän stressin (CMS) malli, joka koostuu aikuisten rottien päivittäisestä altistumisesta erilaisille stressitekijöille pitkien viikkojen ajan, on osoittanut onnistuneen replikoimaan suuren osan masennuksen oireista ja nämä vaikutukset voidaan kääntää masennuslääkkeillä (Papp et ai., 1996; Willner, 1997). Mallilla on hyvä ennakoiva validiteetti, kasvojen validiteetti ja rakenteen validiteetti; vaikutusten kesto on kuitenkin vaihteleva ja mallista puuttuu geneettinen komponentti. Pucilowski ja hänen kollegansa (1993) käyttivät CMS: ää rottien hyperkolinergiseen Flinders Sensitive Line (FSL) -tutkimukseen, oletettuun masennuksen geneettiseen eläinmalliin, ja havaitsivat, että stressin aiheuttama anhedonia lisääntyi FSL: ssä vs. kontroll Flinders Resistant Line (FRL) rotat.
Tutkimuksiemme perusteella uskomme, että vastasyntyneet äitiyserotetut rotat tarjoavat sopivan mallin ainakin haavoittuvuudesta masennuksen kaltaisen oireyhtymän kehittymiselle. Näillä eläimillä on HPA-akselin säätelyhäiriöitä, mukaan lukien CRF: n ylierittyminen ja deksametasonin välittämä negatiivinen takaisinkytkentäresistanssi, lisääntynyt ahdistuneinen käyttäytyminen ja anhedonia. Lisäksi monilla neuropiireillä, joiden oletetaan välittävän suuressa masennuksessa havaittua patofysiologiaa, on vakavia toimintamuutoksia aikuisella HMS180-eläimellä. Lopuksi näiden aikuisten eläinten krooninen hoito masennuslääkkeillä kääntää ainakin osittain kaikki tähän mennessä havaitut toimintahäiriöt.
Monet masennuksen häiriöissä ja eläinmalleissa havaitut oireet voidaan saada aikaan antamalla eksogeenisiä lääkkeitä keskitetysti. CRF, neuropeptidi, joka koordinoi nisäkkään endokriiniset, autonomiset, käyttäytymis- ja immunologiset vasteet stressiin (Heinrichs et ai., 1995). Lukuisat prekliiniset ja kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että sekä äidillä erotetuilla rotilla että masentuneilla potilailla on ilmeistä lisääntynyttä CRF-neurotransmissiota, mistä on osoituksena kohonnut HPA-akselin aktiivisuus ja lisääntyneet CRF-pitoisuudet aivo-selkäydinnesteessä (Heit et ai., 1997). Näiden havaintojen seurauksena lisääntynyt limbinen ja hypotalamuksen CRF-aktiivisuus on yhdistetty mielialahäiriöiden psykopatologiaan. Kliiniset tutkimukset ovat toistuvasti osoittaneet, että lääkkeettömillä masentuneilla potilailla on kohonneet seerumin kortisolipitoisuudet, kortisolin suppressio epäonnistuu synteettisen glukokortikoidideksametasonin antamisen jälkeen (Evans et ai., 1983a, b), lisääntyneet aivo-selkäydinnesteen CRF-pitoisuudet (Nemeroff et. et ai., 1984; Banki et ai., 1987), vähensi CRF-reseptoriin sitoutumista frontal cortexissa (Nemeroff et ai., 1988), tylsä ACTH-vaste eksogeeniseen CRF: ään (Gold et ai., 1986; Amsterdam et ai. , 1987) ja hypertrofoidut aivolisäkkeet ja lisämunuaiset (Kathol et ai., 1989; Nemeroff et ai., 1992). Näiden CRF-hermovälittäjäaineiden ja HPA-akseliaktiivisuuden ilmeisen lisääntymisen uskotaan tällä hetkellä edustavan tilaa masennuksen ominaispiirteen sijasta, koska hyperkortisolemia ja kohonneet CSF-CRF-pitoisuudet normalisoituvat elektrokonvulsiivisen hoidon tai kliinisen toipumisen jälkeen (Nemeroff et ai., 1991; Amsterdam et ai. et ai., 1998). Kertyneet todisteet viittaavat kuitenkin siihen, että näiden järjestelmien toiminnassa voi olla hienovaraisia piirteiden merkkiaineita populaatioissa, joilla on geneettinen tai ympäristöllinen kuormitus vakavan masennushäiriön kehittymiseen (Holsboer et ai., 1995; Lauer et ai., 1998; Modell et ai., 1998).
Hypotalamuksen ja hypotalamuksen ulkopuolisen CRF-neuropiirin säätelyn lisäksi HMS180-rotilla ja masentuneilla potilailla näyttää olevan yhteinen noradrenergisten ja serotonergisten järjestelmien säätelyvirhe (Owens ja Nemeroff, 1994; Mongeau et ai., 1997). Itse asiassa useimpien masennuslääkkeiden farmakologinen toimintamekanismi on lisätä NA: n ja / tai 5-HT-neurotransmissiota. Masennuslääkkeet jaetaan useisiin luokkiin niiden farmakologisten vaikutusmekanismien perusteella. Näihin luokkiin kuuluvat tri- ja tetrasykliset masennuslääkkeet (TCA), selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI), monoamiinioksidaasin estäjät (MAOI) ja epätyypilliset masennuslääkkeet. Masennuslääkkeiden käynnistämä neurokemiallinen kaskadi (t), joka johtaa kliiniseen tehoon, on vielä määriteltävä. Näiden eri luokkien masennuslääkkeillä on samanlainen kliininen teho (noin 65%), ja niiden täydellinen terapeuttinen aktiivisuus vaatii yleensä 4–8 viikkoa hoitoa.
Masennuslääkkeiden kroonisia vaikutuksia on tutkittu paljon normaaleilla. , stressittömät eläimet. Vaikka tämä lähestymistapa on kätevä, se ei todennäköisesti tarjoa paljon tietoa kliinisen toipumisen lopullisista mekanismeista masennuslääkkeiden jälkeen. Masennuslääkkeet eivät kohota masentuneiden yksilöiden mielialaa (Sindrup et ai., 1990). Siksi on epätodennäköistä, että ne aiheuttavat normaalissa rotissa saman neurokemiallisen tapahtumien kaskadin kuin ne, jotka ovat altistuneet varhaisille haittavaikutuksille. Tämän väitteen tueksi kroonisella masennuslääkkeellä ei ole johdonmukaisia vaikutuksia CRF-perusilmentymiseen normaaleissa rotissa, mutta se voi estää stressin aiheuttaman CRF-ilmentymisen lisääntymisen (Brady et ai., 1992; Heilig M ja Ekman, 1995; Stout et ai. , 1997). Lisäksi aivolisäkkeen ja lisämunuaisen lisääntynyt vaste ja CSF-CRF-pitoisuudet normalisoidaan kroonisella masennuslääkkeellä sekä masennuksessa olevilla potilailla että äidistä erillisillä rotilla, mutta kontrollipopulaatioissa ne eivät muutu. Koska masennuslääkkeet muuttavat HPA-akselin aktiivisuutta ja muuttavat HPA-akselin keskeisiä komponentteja, Barden ja kollegat (Barden et al., 1995) ovat olettaneet, että ainakin osa heidän toimintamekanismeistaan tapahtuu näiden muutosten kautta.
Me uskovat, että äidin erotusmalli soveltuu masennuksen masennuksen ja masennuslääkkeiden vaikutusmekanismien tutkimiseen. Tämän hypoteesin tueksi olemme saaneet alustavia todisteita siitä, että erilaiset masennuslääkeryhmät heikentävät tai kääntävät äidin erottamisen fenotyyppiä. Olemme esimerkiksi havainneet, että lisääntynyttä alueellista CRF-ilmentymistä äidillä erotetuissa eläimissä heikentää krooninen hoito masennuslääkkeellä paroksetiinilla (Plotsky et ai., Julkaisematon viestintä). Lisäksi krooninen hoito paroksetiinilla tai epätyypillisellä masennuslääkkeellä mirtatsapiinilla normalisoi käyttäytymis- ja hormonaaliset stressivasteet äidillä erotetuilla rotilla (Plotsky et ai., 1996; Ladd et ai., 1997). Nämä havainnot vahvistavat äitien erotteluparadigman masennuksen kaltaisen oireyhtymän mallina ja siten keinona, jolla voimme tutkia tämän taudin patofysiologiaa ja masennuslääkkeiden vaikutusmekanismia.
Noin 50% potilaista, jotka lopettavat farmakologisen masennuslääkityksen ensimmäisten kuukausien aikana, uusiutuvat masennusjaksoksi (Hirschfeld, 1996). Tämä havainto viittaa siihen, että masennuslääkkeitä tarvitaan paitsi kliinisen toipumisen saavuttamiseksi myös sen ylläpitämiseksi. Hoidon lopettaminen poistaa lääkkeen stabiloivat vaikutukset, mikä lisää uusiutumisen tiheyttä ja vakavuutta. Hypoteesimme on, että tämän relapsin taustalla olevien tapahtumien neurokemiallinen kaskadi rinnastaa ensisijaisen affektiivisen jakson. Siksi yritämme selvittää masennuksen patofysiologiaa tutkimalla masennuslääkkeiden vieroitukseen liittyviä neurokemiallisia kaskadeja. Laboratorion alustavat tiedot ovat paljastaneet, että äidin erotusfenotyypin normalisoituminen paroksetiinin antamisen jälkeen on päinvastainen, kun lääke lopetetaan aikuisilla HMS180-rotilla, mikä viittaa siihen, että äidin erotusparadigma soveltuu affektiivisten tilojen patofysiologian tutkimiseen.