KLIININEN FARMAKOLOGIA
Diltiatseemihydrokloridin jatkuvatoimisesti vapauttavien kapseleiden terapeuttiset vaikutukset (kerran vuorokaudessa annettavan annoksen) uskotaan liittyvän sen kykyyn estää kalsiumionien soluvirtausta sydämen ja verisuonten sileän lihaksen kalvopolarisaation aikana.
Vaikutusmekanismit
Hypertensio
Diltiatseemihydrokloridin pitkitetysti vapauttavat kapselit USP (kerran päivässä annos) tuottaa verenpainetta alentavan vaikutuksensa pääasiassa verisuonten sileän lihaksen rentoutumisen ja siitä johtuvan perifeerisen verisuoniresistenssin vähenemisen kautta. Verenpaineen alenemisen suuruus liittyy verenpainetasoon; Hypertensiiviset henkilöt kokevat siten anantihypertensiivisen vaikutuksen, kun taas verenpaine laskee vain vähän verenpainetta normotensiivisissa aineissa.
Angina
Diltiatseemihydrokloridin pitkävaikutteiset kapselit on osoitettu lisäävän harjoittelutoleranssia, johtuen todennäköisesti sen kyvystä vähentää sydänlihaksen hapenkulutusta. Tämä onnistuu alentamalla sykettä ja systeemistä verenpainetta, joka on suurin ja suurin työmäärä. Diltiatseemin on osoitettu olevan voimakas sepelvaltimoiden laajentaja, sekä epikardiaalinen että subendokardiaalinen. Diltiatseemi estää spontaanin ja ergonoviinin aiheuttaman sepelvaltimon kouristuksen.
Eläinmalleissa diltiatseemi häiritsee virittyvän kudoksen hidasta sisäänpäin suuntautuvaa (depolarisoivaa) virtaa. Se aiheuttaa virityksen ja supistumisen irtoamisen eri sydänlihaskudoksissa muuttamatta toimintapotentiaalin kokoonpanoa. Diltiatseemi aiheuttaa sepelvaltimoiden verisuonten sileän lihaksen rentoutumista ja sekä suurten että pienten sepelvaltimoiden laajenemista lääketasoilla, jotka aiheuttavat vain vähän tai ei lainkaan negatiivista inotrooppista vaikutusta. Sepelvaltimoverenkierron lisääntyminen (epikardiaalinen ja subendokardiaalinen) tapahtuu iskeemisissä ja ei-iskeemisissä malleissa, ja niihin liittyy annoksesta riippuvainen systeemisen verenpaineen lasku ja perifeerisen resistenssin lasku.
Hemodynaamiset ja elektrofysiologiset vaikutukset
Kuten muutkin kalsiumkanavan antagonistit, diltiatseemi vähentää sinoatriaalista ja atrioventrikulaarista johtumista eristetyissä kudoksissa ja sillä on negatiivinen inotrooppinen vaikutus eristetyissä valmisteissa. Ehjällä eläimellä AH-ajan piteneminen näkyy suuremmilla annoksilla.
Diltiatseemi estää ihmisellä spontaanin andergonoviinin aiheuttaman sepelvaltimon kouristuksen. Se aiheuttaa perifeerisen verisuoniresistenssin vähenemisen ja verenpaineen pienen laskun normotensiivisilla yksilöillä, ja iskeemistä sydänsairautta sairastavilla potilailla suoritetuissa liikuntatoleranssitutkimuksissa se vähentää syke-verenpainetuotetta tietyllä työmäärällä. Tutkimuksen päivämäärä, pääasiassa potilailla, joilla on hyvä kammiotoiminta, ei ole paljastanut todisteita negatiivisesta inotrooppisesta vaikutuksesta; sydämen teho, ejektiofraktio ja vasemman kammion diastolinen paine eivät ole muuttuneet. Tällaisilla tiedoilla ei ole ennakoivaa vaikutusta potilaille, joiden kammiotoiminta on heikko, ja lisääntynyttä sydämen vajaatoimintaa on raportoitu potilailla, joilla kammiotoiminta on jo heikentynyt. Diltiatseemin ja beetasalpaajien yhteisvaikutuksista potilaille, joiden kammiotoiminta on heikko, on vielä vähän tietoja. Leposyke laskee yleensä hieman diltiatseemia.
Hypertensiivisillä potilailla diltiatseemihydrokloridin pitkitetysti vapauttavat kapselit USP (kerran päivässä annos) tuottavat verenpainetta alentavia vaikutuksia sekä selkä- että seisoma-asennoissa. Kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisessa annos-vaste -tutkimuksessa, jossa käytettiin 90 – 540 mg kerran vuorokaudessa olevia annoksia, diltiatseemihydrokloridin pitkitetysti vapauttava kapseli (kerran päivässä annos) alensi supiinin diastolista verenpainetta näennäisellä lineaarisella tavalla entiredoosialueella tutkittu. Diastolisen verenpaineen muutokset, mitattuna vähimmäispitoisuudesta, lumelääkkeellä 90 mg, 180 mg, 360 mg ja 540 mg olivat vastaavasti -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 ja -10,5 mm Hg. Posturaalinen hypotensio havaitaan harvoin odottamattomasti olettaen pystysuorassa asennossa. Krooniseen verenpainetta alentavaan vaikutukseen ei liity refleksiä takykardiaa. Diltiatseemihydrokloridin pitkitetysti vapauttavat kapselit USP (annos kerran päivässä) vähentää verisuoniresistenssiä, lisää sydämen tehoa (lisäämällä aivohalvaustilavuutta); ja aiheuttaa pienen laskun tai ei muutoksia sykkeessä. Dynaamisen liikunnan aikana diastolisen paineen nousu estetään, kun taas suurin saavutettavissa oleva systolinen paine vähenee yleensä. Krooninen hoito pitkitetysti vapauttavilla diltiatseemihydrokloridikapseleilla USP (kerran vuorokaudessa annettava annos) ei aiheuta muutosta tai lisääntymistä plasmatekoliamiinissa. Reniini-angiotensiini-aldosteroniaksiisien lisääntynyttä aktiivisuutta ei ole havaittu. Diltiatseemihydrokloridin pitkitetysti vapauttavat kapselit USP (annos kerran päivässä) vähentävät angiotensiini II: n munuais- ja perifeerisiä vaikutuksia.Hypertensiiviset eläinmallit reagoivat diltiatseemiin vähentämällä verenpainetta ja lisäämällä virtsaneritystä ja natriureesia muuttamatta uriinin virtsan natrium / kalium-suhdetta.
Kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisessa annos-vaste -tutkimuksessa annokset 60-480 mg kerran päivässä diltiatseemihydrokloridin pitkitetysti vapauttava kapseli (kerran vuorokaudessa annettava annos) lisäsi aikaa liikunnan lopettamiseen lineaarisella tavalla koko tutkitulla annosalueella. Parannus liikunnan aikatason määrityksessä käyttämällä Bruce-harjoitussuunnitelmaa, mitattuna epätasaisesti, lumelääkkeellä 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg ja 480 mg oli vastaavasti 29, 40, 56,51, 69 ja 68 sekuntia. . Kun diltiatseemihydrokloridipidennetyn vapautumisen kapseliannoksia (annos kerran päivässä) nostettiin, angina pään yleisyystaso pieneni. Diltiatseemihydrokloridin pitkävaikutteinen kapseli (kerran päivässä annos), 180 mg kerran päivässä tai lumelääke annettiin kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa potilaille, jotka saivat samanaikaisesti pitkävaikutteisia nitraatteja ja / tai beetasalpaajia. Merkittävä lisäys liikunnan lopettamiseen kuluvassa ajassa ja merkittävä angina pectoris -taajuuden merkittävä väheneminen.Tässä tutkimuksessa haittatapahtumien yleinen esiintyvyys diltiatseemihydrokloridin pitkitetysti vapauttavan kapselin (kerran päivässä annettava) hoitoryhmässä oli sama kuin lumelääke. ryhmä.
Laskimonsisäinen diltiatseemi 20 mg: n annoksina pidentää AH-johtumisaikaa ja AV-solmun toiminnallisia ja tehokkaita tulenkestäviä jaksoja noin 20%. Tutkimuksessa, jossa käytettiin 300 mg: n kerta-annoksia diltiazemihydrokloridia kuudella normaalilla vapaaehtoisella, keskimääräinen PR-ajan pidentyminen oli keskimäärin 14% ilman ensimmäisen asteen AV-estoa. Diltiatseemiin liittyvä AH-ajan pidentyminen ei ole selvempää potilailla, joilla on ensimmäisen asteen sydämen lohko. Potilailla, joilla on sairas sinusoireyhtymä, diltiatsemia pidentää merkittävästi sinusjakson pituutta (joissakin tapauksissa jopa 50%).
Diltiatseemihydrokloridipotilaiden krooninen oraalinen anto korkeintaan 540 mg / vrk on johtanut pieniin lisäyksiin PRintervalissa ja toisinaan aiheuttaa epänormaalia pidentymistä (katso VAROITUKSET).
Farmakokinetiikka ja aineenvaihdunta
Diltiatseemi imeytyy hyvin maha-suolikanavasta ja sillä on laaja ensikierron vaikutus, joka antaa absoluuttinen biologinen hyötyosuus (verrattuna laskimonsisäiseen antoon) on noin 40%. Diltiatseemi metaboloituu laajalti, jolloin vain 2% – 4% muuttumattomasta lääkkeestä esiintyy virtsassa. Lääkkeet, jotka indusoivat tai estävät maksamikrosomaalisia entsyymejä, voivat muuttaa diltiatseemijärjestelyä.
Kokonaisradioaktiivisuuden mittaus terveiden vapaaehtoisten lyhyen laskimonsisäisen antamisen jälkeen viittaa muiden tunnistamattomien metaboliittien esiintymiseen, jotka saavuttavat suuremmat pitoisuudet kuin diltiatseemit ja eliminoituvat hitaammin; puoliintumisaika kokonaisradioaktiivisuudesta on noin 20 tuntia verrattuna diltiatseemin 2 – 5 tuntiin.
In vitro -sitoutumistutkimukset osoittavat, että diltiatseemi sitoutuu 70-80% plasman proteiineihin. Kilpailevissa in vitro ligandisitoutumistutkimuksissa digoksiinin, hydroklooritiatsidin, fenyylibutatsonin, propranololin, salisyylihapon tai varfariinin terapeuttiset pitoisuudet eivät muuta diltiatseemin sitoutumista. Desasetyylidiltiatseemi on myös läsnä plasmassa 10% – 20% lähtöaineesta ja 25-50% yhtä voimakas kuin sepelvaltimon vasodilataattori kuin diltiatseemi. Terapeuttisen plasman diltiatseemin vähimmäispitoisuudet näyttävät olevan välillä 50-200 ng / ml. puoliintumisaika kasvaa hieman annoksella. Tutkimuksessa, jossa verrattiin maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita maksakirroosia sairastaviin potilaisiin, todettiin maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hengitysteiden käyttöiän lisääntyminen ja hyötyosuuden lisääntyminen 69%. Yhdessä tutkimuksessa yhdeksällä potilaalla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, ei havaittu eroa diltiatseemin farmakokineettisissä profiileissa verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. >
Verrattuna vakaan tilan diltiatseemitablettien hoito-ohjelmaan yli 95% lääkkeestä imeytyy pitkitetysti vapauttaviin diltiatseemihydrokloridikapseleihin (annos kerran päivässä). Yhden kapselin 360 mg: n annos johtaa havaittaviin plasmatasoihin 2 tunnin sisällä ja huippupitoisuudet plasmassa 10 – 14 tunnin välillä; imeytyminen tapahtuu koko annosteluvälin ajan. Kun diltiatseemihydrokloridin pitkitetysti vapauttavaa kapselia (kerran päivässä annos) annettiin samanaikaisesti suuren rasvapitoisuuden aamiaisen kanssa, diltiatseemin imeytymisen määrään ei vaikutettu. Annospolkua ei tapahdu. Näennäinen eliminaation puoliintumisaika yhden tai useamman annoksen jälkeen on 5-8 tuntia. Havaitaan ero lineaarisuudesta, joka on samanlainen kuin diltiatseemitabletit ja diltiatseemihydrokloridikapselit (kahdesti päivässä).Kun pitkitetysti vapauttavien diltiatseemihydrokloridikapseleiden annos (kerran vuorokaudessa) nostetaan päivittäisestä 120 mg: n annoksesta 240 mg: aan, pinta-alan käyrän kasvu on 2,7-kertainen. Kun annosta nostetaan 240 mg: sta 360 mg: iin, kaarevuusalueen pinta-ala kasvaa 1,6 kertaa.