Aspiriinin historia

Salisylaattilääkkeiden merkittävä käännekohta tuli vuonna 1763, jolloin englantilaisen kappelin Edward Stonen kirje luettiin Royal Society, joka kuvaa pajun kuoriuutteen dramaattista voimaa parantamaan ague – väärin määritelty oireyhtymä, mukaan lukien ajoittainen kuume, kipu ja uupumus, joka viittaa ensisijaisesti malariaan. Allekirjoitusopin innoittamana etsimään hoitoa aguille lähellä murtavaa vettä, jonka tiedettiin aiheuttavan, Stone oli maistanut pajupuun kuorta vuonna 1758 ja huomannut kireyden, joka muistuttaa tavanomaista – ja kallista – ague-parannuskeinoa. Perun kuori. Hän keräsi, kuivasi ja jauhi huomattavan määrän pajun kuorta ja testasi sitä seuraavien viiden vuoden aikana useilla kuumeella ja aguilla sairastuneilla ihmisillä. Kirjeessään Stone kertoi jatkuvasta menestyksestä kuvailemalla pajun uutteen vaikutuksia identtisiksi Perun kuoren kanssa, vaikkakin hieman vähemmän voimakkaina. (Itse asiassa Perun kuoren vaikuttava aine oli kiniini, joka hyökkäsi malarian tarttuvaan syyn, kun taas pajun uutteen vaikuttava aine, salisiini, lievitti malarian oireita, mutta ei voinut parantaa sitä.) Stonein kirje (virheellisesti johtuen pikemminkin Edmundille kuin Edward Stoneen) painettiin teoksessa Filosofiset tapahtumat, ja 1700-luvun loppuun mennessä paju oli saamassa suosiota perunan kuoren edullisena korvikkeena.: 17–34

1800-luvulla, kun orgaanisen kemian nuori kurinalaisuus alkoi kasvaa Euroopassa, tutkijat yrittivät eristää ja puhdistaa monien aktiiviset komponentit lääkkeet, mukaan lukien paju kuori. Italialaisten kemistien Brugnatellin ja Fontanan epäonnistuneiden yritysten jälkeen vuonna 1826 Johann Buchner hankki suhteellisen puhtaita salisiinikiteitä vuonna 1828; seuraavana vuonna Henri Leroux kehitti toisen menetelmän salisiinin vaatimattomien satojen uuttamiseksi. Vuonna 1834 sveitsiläinen proviisori Johann Pagenstecher löysi mielestään uuden kipua vähentävän aineen, joka oli eristetty nurmijuurikkaan (Spiraea ulmaria, nykyisin nimellä Filipendula ulmaria). Vuoteen 1838 mennessä italialainen kemisti Raffaele Piria löysi menetelmän pajuuutteen tehokkaamman happomuodon saamiseksi, jonka hän nimitti salisyylihapoksi. Saksalainen kemisti, joka oli työskennellyt Spiraean uutteen tunnistamiseksi, Karl Jacob Löwig, huomasi pian, että se oli itse asiassa sama salisyylihappo, jonka Piria oli löytänyt.: 38–40

Salisylaattilääkkeitä – mukaan lukien salisiini, salisyylihappo ja natriumsalisylaatti – oli vaikea saada ja tuhlaa. kasveja, ja vuonna 1860 Hermann Kolbe kehitti tapan syntetisoida salisyylihappo.: 48 Salisylaattien käyttö kasvoi 1800-luvun loppupuolella huomattavasti, ja lääkärit tiesivät yhä enemmän, mitä näistä lääkkeistä voidaan odottaa: kivun, kuumeen ja tulehduksen vähentäminen. Epämiellyttävät sivuvaikutukset, erityisesti mahalaukun ärsytys, rajoittivat kuitenkin niiden käyttökelpoisuutta: 46–55 samoin kuin niiden voimakas katkeruus. Vuoteen 1880 mennessä saksalainen kemianteollisuus aloitti kivihiilitervasta saatavien väriaineiden tuottoisan kehityksen ja oli tutkimassa uusien tervapohjaisten lääkkeiden mahdollisuuksia.: 40–46 Käännekohta oli Kallen tulo & Companyn antifebriini, tunnetun värijohdannaisen asetanilidin tuotemerkkiversio – jonka kuumetta alentavat ominaisuudet löydettiin vahingossa vuonna 1886. Antifebrine-menestys innoitti Carl Duisbergia, tutkimuksen johtaja pienessä väriaineyrityksessä Friedrich Bayer & Company aloittaakseen järjestelmällisen etsinnän muita kemiallisia kuumetta vähentäviä aineita. Bayerin kemistit kehittivät pian fenasetiinin, jota seurasi rauhoittavat lääkkeet Sulfonal ja Trional.: 62–65

Asetyylisalisyylihapon synteesiMuokkaa

Kun Bayer otti haltuunsa kokonaishallinnon vuonna 1890, Duisberg aloitti laajentaa yhtiön lääketutkimusohjelmaa. Hän loi farmaseuttisen ryhmän uusien lääkkeiden luomiseksi, jota johtaa entinen yliopistokemisti Arthur Eichengrün, ja lääkeaineiden testausryhmä, jota johtaa Heinrich Dreser (alkoi vuonna 1897 Wilhelm Siebelin ja Hermann Hildebrandtin kausien jälkeen). Vuonna 1894 nuori kemisti Felix Hoffmann liittyi farmaseuttiseen ryhmään. Dreser, Eichengrün ja Hoffmann olisivat avainluvut asetyylisalisyylihapon kehityksessä lääkkeenä aspiriinina (vaikka heidän roolinsa onkin ollut kiistanalainen) .: 65–68

Vuonna 1897 Hoffmann aloitti pyrkimys löytää vähemmän ärsyttävä korvike salisyylihapolle. On yleisesti hyväksyttyä, että hän kääntyi tämän ajatuksen puoleen, koska hänen isänsä kärsi natriumsalisylaatin ottamisen sivuvaikutuksista reuman varalta.: 68

Vuonna 1853 Charles Frédéric Gerhardt oli julkaissut ensimmäiset menetelmät asetyylisalisyylihapon valmistamiseksi.: 46–48 Erilaisten happoanhydridien synteesiä ja ominaisuuksia käsittelevän työnsä aikana hän sekoitti asetyylikloridia salisyylihapon natriumsuola (natriumsalisylaatti). Seurauksena oli voimakas reaktio, ja syntynyt sula jähmettyi pian. Koska rakennusteoriaa ei ollut tuolloin, Gerhardt kutsui saamaansa yhdistettä ”salisyylietikkahappoanhydridiksi” (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Kun Gerhardt yritti liuottaa kiinteä aine laimennettuun natriumkarbonaattiliuokseen, se hajosi välittömästi salisyyli- ja etikkahappojen natriumsuoloiksi. Vuonna 1859 itävaltalainen kemisti Hugo von Gilm sai analyyttisesti puhdasta asetyylisalisyylihappoa salisyylihapon ja asetyylikloridin reaktiolla. Vuonna 1869 Schröder, Prinzhorn ja Kraut toistivat sekä Gerhardtin (natriumsalisylaatista) että von Gilmin (salisyylihaposta) synteesit ja päättelivät, että molemmat reaktiot antoivat saman yhdisteen – asetyylisalisyylihapon. (Prinzhornilla on hyvitys kokeiden suorittamisesta.) Heidän oli ensin määritettävä sille oikea rakenne fenyylihappeen kytketyn asetyyliryhmän kanssa.

On todennäköistä, että Hoffmann teki niin kuin useimmat kemistit ovat tehneet. Aina tehty tutkimalla kirjallisuus ja julkaisemalla uudelleen julkaistut menetelmät.: 70 Hoffmann löysi 10. elokuuta 1897 (laboratorion muistikirjojensa mukaan) paremman menetelmän ASA: n valmistamiseksi etikkahappoanhydridillä palautusjäähdytetystä salisyylihaposta.: 69–71: 25

Eichengrün lähetti ASA: n Dreserin farmakologiseen ryhmään testattavaksi, ja alkuperäiset tulokset olivat erittäin positiivisia. Seuraava vaihe olisi yleensä ollut kliiniset tutkimukset, mutta Dreser vastusti ASA: n jatkotutkimusta salisyylihapon vuoksi ” maine heikentää sydäntä – mahdollisesti sivuvaikutus suurille annoksille, joita käytetään usein reuman hoitoon. Dreserin ryhmä yritti pian testata Felix Hoffmannin seuraavaa kemiallista menestystä: diasetyylimorfiinia (jonka Bayerin joukkue leimasi pian heroiiniksi sen antaman sankarillisen tunteen vuoksi). Eichengrün, turhautuneena Dreserin ASA-hylkäämisestä, meni suoraan Bayerin Berliinin edustajaan Felix Goldmanniin järjestämään matalan profiilin tutkimuksia lääkäreiden kanssa. Vaikka näiden kokeiden tulokset olivat myös erittäin positiivisia, eikä tyypillisistä salisyylihappokomplikaatioista raportoitu, Dreser kuitenkin epäonnistui. Carl Duisberg puuttui kuitenkin asiaan ja suunnitteli täydet testit. Pian Dreser myönsi ASA: n potentiaalin ja Bayer päätti jatkaa tuotantoa. Dreser kirjoitti havainnoista raportin uuden lääkkeen mainostamiseksi; siinä hän jätti mainitsematta Hoffmannia tai Eichengrüniä.: 71–74: 25–26 Hän olisi myös ainoa kolmesta, joka saa rojalteja lääkkeestä (sen testaamisesta), koska kemikaalien mahdollisesti luoma patentti ei ole kelvollinen patentin luomiseen. Monien vuosien ajan hän kuitenkin katsoi Aspirinin löytö yksinomaan Hoffmannille.: 71–74:22–26

Kiista siitä, kuka oli ensisijaisesti vastuussa aspiriinin kehityksestä, levisi suuressa osassa 1900-lukua 2000-luvulle asti. Vaikka aspiriinin alkuperä oli akateemisessa tutkimuksessa, eikä Bayer syntetisoinut sitä ensimmäisenä, vuodesta 2016 lähtien Bayer kuvasi edelleen Hoffmania ”löytäneensä kipua lievittävän, kuumetta alentavan ja tulehdusta estävän aineen”. Historioitsijat ja muut ovat myös haastaneet Bayerin varhaiset kertomukset Bayerin synteesistä, jossa Hoffmann oli ensisijaisesti vastuussa Bayerin läpimurrosta. Vuonna 1949, vähän ennen kuolemaansa, Eichengrün kirjoitti artikkelin ”Viisikymmentä vuotta Asprinia” väittäen, että hän ei ollut kertonut Hoffmannille tutkimuksensa tarkoitusta, mikä tarkoittaa, että Hoffmann vain toteutti Eichengrünin tutkimussuunnitelman ja että lääke eivät ole koskaan käyneet markkinoilla ilman hänen ohjaustaan. Tätä väitettä tuki myöhemmin historioitsija Walter Sneaderin tekemä tutkimus. Kansainvälisen farmasian historiayhdistyksen pääsihteeri Axel Helmstaedter kyseenalaisti myöhemmin Sneaderin tutkimuksen uutuuden ja totesi, että useissa aikaisemmissa artikkeleissa käsiteltiin Hoffmann – Eichengrün-kiistaa yksityiskohtaisesti. Bayer vastusti Sneaderia lehdistötiedotteessa, jossa todettiin, että tietojen mukaan Hoffmannilla ja Eichengrünillä oli tasavertaiset asemat ja Eichengrün ei ollut Hoffmannin valvoja. Hoffmann nimettiin keksijänä Yhdysvaltain patentissa, jota Sneader ei maininnut. Eichengrün, joka lähti Bayerista vuonna 1908, hänellä oli monta mahdollisuutta vaatia etuoikeutta eikä hän ollut koskaan ennen sitä tehnyt vuonna 1949. Hän ei vaatinut eikä saanut mitään prosenttiosuutta aspiriinin myynnistä.

Nimi drugEdit

Aspiriinin nimi on johdettu saksankielisen ASA-Acetylspirsäure -nimestä.Spirsäure (salisyylihappo) nimettiin niittomaissa Spirea ulmaria -kasviksi, josta se saattoi olla johdettavissa.: 40 Aspiriini otti asetyloinnille a-, Spirsiure -spir- ja lisäsi -in tyypilliseksi lääkenimeksi päättyen se on helppo sanoa. Bayerin kautta kiertäneiden nimitysehdotusten viimeisellä kierroksella se tuli Aspirinille ja Euspirinille; Aspiriini, he pelkäsivät, saattaa muistuttaa asiakkaita pyrkimyksistä, mutta Arthur Eichengrün väitti, että Eu- (mikä tarkoittaa ”hyvää”) oli sopimaton, koska se osoitti yleensä parannuksen vastaavan lääkkeen aikaisempaan versioon verrattuna. Koska itse aine oli jo tiedossa, Bayer aikoi käyttää uutta nimeä vahvistaakseen lääkkeensä uutena; tammikuussa 1899 he asettuivat Aspiriiniin.: 73:27

Oikeudet ja myyntiEdit

Carl Duisbergin johdolla Bayer sitoutui tiukasti eettisten huumeiden standardeihin eikä Eettiset lääkkeet olivat lääkkeitä, joita saatiin vain apteekkihenkilökunnan kautta, yleensä lääkärin määräyksellä. Huumeiden mainontaa suoraan kuluttajille pidettiin epäeettisenä, ja monet lääketieteelliset järjestöt vastustivat sitä voimakkaasti. se oli patenttilääkkeiden ala. Siksi Bayer rajoittui aspiriinin markkinointiin suoraan lääkäreille.: 80–83

Kun aspiriinin tuotanto alkoi vuonna 1899, Bayer lähetti pieniä lääkepaketteja lääkäreille, apteekeille ja sairaaloille ja neuvoi heitä aspiriinista. ”käyttää ja kannustaa heitä julkaisemaan lääkkeen vaikutuksista ja tehokkuudesta. Kun positiivisia tuloksia tuli ja innostus kasvoi, Bayer pyrki saamaan patentin ja tavaramerkin aina kun mahdollista. Sitä ei voitu patentoida Saksassa (huolimatta siitä, että se hyväksyttiin vähän ennen päätöksen kumoamista), mutta aspiriini oli patentoitu Isossa-Britanniassa (jätetty 22. joulukuuta 1898) ja Yhdysvalloissa (Yhdysvaltain patentti 644.077, annettu 27. helmikuuta 1900). Ison-Britannian patentti kumottiin vuonna 1905, myös amerikkalainen patentti piiritettiin, mutta lopulta pidätettiin.: 77–80

Koska kasvava laillinen ja laiton kilpailu maailmanlaajuisesti kaupan pidetystä ASA: sta, Bayer pyrki vahvistamaan yhteyden Bayer ja aspiriini. Yksi sen kehittämistä strategioista oli siirtyä Aspirin-jauheen jakamisesta apteekeille puristettavaksi pillerimuodossa standardoitujen tablettien jakeluun – täydellisenä erottuvalla Bayer-ristilogolla. Vuonna 1903 yhtiö perusti amerikkalaisen tytäryhtiön, jonka tehdas muutettiin Rensselaeriin, New Yorkiin, tuottamaan aspiriinia Yhdysvaltain markkinoille maksamatta tuontitulleja. Bayer haastoi myös törkeimmät patenttirikkojat ja salakuljettajat. Yhtiön yritykset pitää kiinni aspiriinimyynnistään herättivät kritiikkiä toimittajilta ja American Medical Associationilta, varsinkin vuoden 1906 Pure Food and Drug Actin jälkeen, joka esti tavaramerkkituotteiden luetteloimisen Yhdysvaltain Pharmacopeiassa; Bayer listasi ASA: n tarkoituksella sekava yleisnimi (salisyylihapon monoetikkahappoesteri) estää lääkäreitä viittaamasta mihinkään muuhun kuin aspiriiniin.: 88–96: 28–31