FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
La alfuzosina es un antagonista de los receptores adrenérgicos alfa1 postsinápticos, que se encuentran en la próstata, la base de la vejiga, el cuello de la vejiga, la cápsula prostática y la uretra prostática.
Farmacodinamia
La alfuzosina muestra selectividad por los adrenérgicos alfa receptores en el tracto urinario inferior. El bloqueo de estos adrenorreceptores puede hacer que el músculo liso del cuello de la vejiga y la próstata se relaje, lo que resulta en una mejora en el flujo de orina y una reducción de los síntomas de la HPB.
Electrofisiología cardíaca
El efecto de 10 mg y 40 mg de alfuzosina en el intervalo QT se evaluó en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg), cruzado de dosis única de 4 vías en 45 sujetos varones blancos sanos de 19 a 45 años. El intervalo QT se midió en el momento de las concentraciones plasmáticas máximas de alfuzosina. Se eligió la dosis de 40 mg de alfuzosina porque esta dosis alcanza niveles en sangre más altos que los alcanzados con la coadministración de UROXATRAL y ketoconazol 400 mg. La Tabla 3 resume el efecto sobre el QT no corregido y el intervalo QT corregido medio (QTc) con diferentes métodos de corrección (Fridericia, métodos de corrección específicos de la población y del sujeto) en el momento de las concentraciones plasmáticas máximas de alfuzosina. No se sabe que ninguna de estas metodologías de corrección sea más válida. El cambio medio de la frecuencia cardíaca asociado con una dosis de 10 mg de alfuzosina en este estudio fue de 5,2 latidos / minuto y 5,8 latidos / minuto con 40 mg de alfuzosina. El cambio en la frecuencia cardíaca con moxifloxacino fue de 2.8 latidos / minuto.
Tabla 3. Cambios promedio de QT y QTc en msec (IC del 95%) desde el inicio en Tmax (en relación con placebo) con diferentes metodologías para corregir efecto de la frecuencia cardíaca.
El efecto QT pareció mayor para 40 mg en comparación con 10 mg de alfuzosina. El efecto de la dosis más alta de alfuzosina (cuatro veces la dosis terapéutica) estudiada no pareció tan grande como el del control activo moxifloxacino en su dosis terapéutica. Este estudio, sin embargo, no fue diseñado para hacer comparaciones estadísticas directas entre los medicamentos o los niveles de dosis. No ha habido señales de Torsade de Pointes en la amplia experiencia poscomercialización con alfuzosina fuera de los Estados Unidos. Otro estudio posterior a la comercialización de QT evaluó el efecto de la coadministración de 10 mg de alfuzosina con un fármaco de tamaño de efecto QT similar. En este estudio, el aumento medio de QTcF sustraído con placebo de alfuzosina 10 mg sola fue de 1,9 mseg (IC del 95% del límite superior, 5,5 mseg). La administración concomitante de los dos fármacos mostró un aumento del efecto QT en comparación con cualquiera de los fármacos solos. Este aumento de QTcF no fue más que aditivo. Aunque este estudio no se diseñó para realizar comparaciones estadísticas directas entre fármacos, el aumento de QT con ambos fármacos administrados juntos pareció ser menor que el aumento de QTcF observado con el control positivo de 400 mg de moxifloxacina. Se desconoce el impacto clínico de estos cambios en el QTc.
Farmacocinética
La farmacocinética de UROXATRAL se ha evaluado en voluntarios varones adultos sanos después de la administración única y / o múltiple con dosis diarias que van desde 7,5 mg a 30 mg, y en pacientes con HPB en dosis de 7,5 mg a 15 mg.
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de UROXATRAL 10 mg comprimidos en condiciones de alimentación es del 49%. Después de la administración de dosis múltiples de 10 mg de UROXATRAL en condiciones de alimentación, el tiempo hasta la concentración máxima es de 8 horas. La Cmáx y el AUC0-24 son 13,6 (DE = 5,6) ng / ml y 194 (DE = 75) ng · h / ml, respectivamente. UROXATRAL exhibe una cinética lineal después de dosis únicas y múltiples de hasta 30 mg. Los niveles plasmáticos en estado estacionario se alcanzan con la segunda dosis de administración de UROXATRAL. Las concentraciones plasmáticas de alfuzosina en estado estacionario son 1,2 a 1,6 veces más altas que las observadas después de una sola administración.
Efecto de los alimentos
Como se ilustra en la Figura 1, el grado de absorción es 50% menos en ayunas. Por lo tanto, UROXATRAL debe tomarse con alimentos y con la misma comida todos los días.
Figura 1 – Perfiles de tiempo de concentración plasmática de alfuzosina media (SEM) después de una administración única de UROXATRAL 10 mg comprimidos a 8 Voluntarios masculinos de edad avanzada en estados de ayuno y de la Fed
Distribución
El volumen de distribución tras la administración intravenosa en voluntarios varones sanos de mediana edad fue de 3,2 L / kg. Los resultados de los estudios in vitro indican que la alfuzosina se une moderadamente a las proteínas plasmáticas humanas (82% a 90%), con unión lineal en un amplio rango de concentraciones (5 a 5,000 ng / mL).
Metabolismo
La alfuzosina sufre un extenso metabolismo en el hígado, y solo el 11% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina.La alfuzosina se metaboliza por tres vías metabólicas: oxidación, O-desmetilación y N-desalquilación. Los metabolitos no son farmacológicamente activos. CYP3A4 es la principal isoforma de enzima hepática involucrada en su metabolismo.
Excreción
Tras la administración oral de solución de alfuzosina marcada con 14C, la recuperación de radiactividad después de 7 días (expresada como porcentaje de la dosis administrada) fue del 69% en heces y del 24% en orina. Tras la administración oral de UROXATRAL 10 mg comprimidos, la semivida de eliminación aparente es de 10 horas.
Poblaciones específicas
Uso geriátrico
En una evaluación farmacocinética durante la fase En 3 estudios clínicos en pacientes con HPB, no hubo relación entre las concentraciones plasmáticas máximas de alfuzosina y la edad. Sin embargo, los niveles mínimos se correlacionaron positivamente con la edad. Las concentraciones en sujetos ≥75 años fueron aproximadamente un 35% mayores que en los menores de 65 años.
Insuficiencia renal
Los perfiles farmacocinéticos de UROXATRAL 10 mg comprimidos en sujetos con función renal normal (CLCR > 80 mL / min), deterioro leve (CLCR 60 a 80 mL / min), deterioro moderado (CLCR 30 a 59 mL / min) y deterioro grave (CLCR < 30 ml / min) se compararon. Estas holguras se calcularon mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. En relación con los sujetos con función renal normal, los valores medios de Cmax y AUC aumentaron aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave.
Insuficiencia hepática
La farmacocinética de UROXATRAL no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática leve. En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (categorías B y C de Child-Pugh), el aclaramiento aparente plasmático (CL / F) se redujo a aproximadamente un tercio a un cuarto del observado en sujetos sanos. Esta reducción en el aclaramiento da como resultado concentraciones plasmáticas de alfuzosina de tres a cuatro veces más altas en estos pacientes en comparación con los sujetos sanos. Por tanto, UROXATRAL está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.
Uso pediátrico
Los comprimidos de UROXATRAL no están indicados para su uso en la población pediátrica.
Medicamento -Interacciones farmacológicas
Interacciones metabólicas
CYP3A4 es la principal isoforma de la enzima hepática involucrada en el metabolismo de alfuzosina.
Inhibidores potentes de CYP3A4
La administración oral repetida de 400 mg / día de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, aumentó la Cmax de alfuzosina en 2,3 veces y el AUClast en 3,2 veces, luego de una dosis única de 10 mg de alfuzosina.
En otro estudio , la administración oral repetida de una dosis más baja (200 mg / día) de ketoconazol aumentó la Cmáx de alfuzosina en 2,1 veces y el AUClast en 2,5 veces, luego de una dosis única de 10 mg de alfuzosina.
Por lo tanto, UROXATRAL es contraindicado para la coadministración con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol o ritonavir) debido al aumento de la exposición a alfuzosina.
Inhibidores moderados de CYP3A4
Diltiazem
La coadministración repetida de 240 mg / día de diltiazem, un inhibidor moderadamente potente de CYP3A4, con 7.5 mg / día (2.5 mg tres veces diariamente) alfuzosina (equivalente a la exposición con UROXATRAL) aumentó la Cmáx y el AUC0-24 de alfuzosina en 1,5 y 1,3 veces, respectivamente. La alfuzosina aumentó 1,4 veces la Cmáx y el AUC0-12 de diltiazem. Aunque no se observaron cambios en la presión arterial en este estudio, el diltiazem es un medicamento antihipertensivo y la combinación de UROXATRAL y medicamentos antihipertensivos tiene el potencial de causar hipotensión en algunos pacientes.
En microsomas hepáticos humanos, a concentraciones que se lograron a la dosis terapéutica, alfuzosina no inhibió las isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4. En cultivo primario de hepatocitos humanos, alfuzosina no indujo isoenzimas CYP1A, 2A6 o 3A4.
Otras interacciones
Warfarina
Administración de dosis múltiples de un comprimido de liberación inmediata La formulación de alfuzosina 5 mg dos veces al día durante seis días a seis voluntarios varones sanos no afectó la respuesta farmacológica a una dosis oral única de 25 mg de warfarina.
Digoxina
Coadministración repetida de UROXATRAL 10 mg comprimidos y digoxina 0,25 mg / día durante 7 días no influyó en la farmacocinética en estado estacionario de ninguno de los fármacos.
Cimetidina
La administración repetida de 1 g / día de cimetidina aumentó los valores de Cmax y AUC de alfuzosina en un 20%.
Atenolol
Administración única de 100 mg de atenolol con una dosis única de 2,5 mg de una tableta de alfuzosina de liberación inmediata en ocho voluntarios varones jóvenes sanos aumentó los valores de Cmax y AUC de alfuzosina en un 28% y un 21%, respectivamente. La alfuzosina aumentó los valores de Cmax y AUC de atenolol en un 26% y un 14%, respectivamente. En este estudio, la combinación de alfuzosina con atenolol provocó reducciones significativas en la presión arterial media y en la frecuencia cardíaca media. .
Hidroclorotiazida
La administración única de 25 mg de hidroclorotiazida no modificó los parámetros farmacocinéticos de alfuzosina. No hubo evidencia de interacción farmacodinámica entre alfuzosina e hidroclorotiazida en los 8 pacientes de este estudio.
Estudios clínicos
Hubo dos variables principales de eficacia en estos tres estudios. La Puntuación Internacional de Síntomas de la Próstata (IPSS, o AUA Symptom Score) consta de siete preguntas que evalúan la gravedad de los síntomas irritantes (frecuencia, urgencia, nicturia) y obstructivos (vaciado incompleto, parada y arranque, flujo débil y empuje o esfuerzo) , con posibles puntuaciones que van de 0 a 35 con puntuaciones numéricas más altas en la puntuación total de síntomas del IPSS que representan una mayor gravedad de los síntomas. La segunda variable de eficacia fue el flujo urinario máximo. La tasa de flujo máximo se midió justo antes de la siguiente dosis en el estudio 2 y en promedio 16 horas después de la dosis en los ensayos 1 y 3.
Hubo una reducción estadísticamente significativa desde el inicio hasta la última evaluación (semana 12) en la puntuación total de síntomas IPSS versus placebo en los tres estudios, lo que indica una reducción en la gravedad de los síntomas (Tabla 5 y Figuras 2, 3 y 4).
Tabla 4 – Cambio medio (DE) de Línea de base hasta la semana 12 en la puntuación internacional de síntomas de próstata en tres ensayos aleatorizados, controlados y doble ciego
Figura 2 – Cambio medio desde el valor inicial en la puntuación total de síntomas del IPSS: ensayo 1
Figura 3 – Media Cambio con respecto al valor inicial en la puntuación total de síntomas del IPSS: Prueba 2
Figura 4 – Cambio medio con respecto al valor inicial en la puntuación total de síntomas del IPSS: Prueba 3
La tasa de flujo urinario pico aumentó de manera estadísticamente significativa desde el inicio hasta la última evaluación (semana 12) versus placebo en los ensayos 1 y 2 (Tabla 5 y Figuras 5, 6 y 7).
Tabla 5 – Cambio medio (DE) desde el inicio hasta la semana 12 en la tasa de flujo de orina máxima (ml / s) en tres ensayos aleatorizados, controlados y doble ciego
Figura 5: cambio medio desde el valor inicial en la tasa de flujo de orina máxima (ml / s): ensayo 1
Figura 6 – Cambio medio desde el valor inicial en la tasa de flujo de orina máxima (ml / s): Prueba 2
Figura 7 – Cambio medio desde el valor inicial en la tasa de flujo de orina máxima (ml / s): Prueba 3
IPSS total medio disminuyó en la primera observación programada un t El día 28 y el flujo máximo medio aumentaron a partir de la primera observación programada el día 14 en las pruebas 2 y 3 y el día 28 en la prueba 1.