Quoc Van Truong, MD, Jame Abraham, MD, Govardhanan Nagaiah, MD, Mike Newton, PharmD y Lauren Veltri, MD
Facultad de Medicina de la Universidad de West Virginia, Departamento de Medicina, Sección de Hematología y Oncología, Morgantown, Virginia Occidental
Introducción
La encefalopatía posterior reversible (PRES) es una síndrome radiográfico que a menudo se caracteriza por dolores de cabeza, alteración de la conciencia, alteraciones visuales y convulsiones en asociación con hallazgos radiológicos típicos de edema vasogénico que involucra lóbulos parietal-occipital bilaterales.1 Sin embargo, el síndrome no siempre es reversible y, a menudo, no se limita a ya sea la sustancia blanca o las regiones posteriores del cerebro. La patogenia sigue sin estar clara, pero generalmente se asocia con encefalopatía hipertensiva, eclampsia, insuficiencia renal, anestesia general y varios inmunosupresores.2,3 Agentes quimioterapéuticos (p. Ej., Cisplatino, 4 citarabina, 5 y gemcitabina6) y terapias dirigidas (que incluyen rituximab7 y bevacizumab8) se ha demostrado que causa PRES. Después de revisar la literatura, hay 5 casos en los que se informó que gemcitabina causa PRES, generalmente cuando se combina con otra quimioterapia, principalmente cisplatino. En este caso, describimos a una paciente que desarrolló PRES y oclusión de la arteria celíaca, la vena renal y la vena esplénica mientras recibía gemcitabina como agente único para el cáncer de mama metastásico.
Informe de caso
Una mujer de 57 años fue diagnosticada con cáncer de mama mediante una biopsia por escisión localizada en septiembre de 2008. La patología reveló un carcinoma ductal invasivo bien diferenciado y de bajo grado nuclear con características lobulillares. Medía 1.8 cm en su mayor dimensión, y era receptor de estrógeno (ER) 90% positivo, receptor de progesterona (PR) 40% positivo y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) -2 / neu negativo con márgenes positivos. Una tomografía por emisión de positrones (PET) / tomografía computarizada (TC) reveló extensas lesiones óseas compatibles con malignidad. Comenzó con anastrozol (Arimidex, AstraZeneca) 1 mg al día y ácido zoledrónico 4 mg una vez al mes en noviembre de 2008. Se suspendió el anastrozol en junio de 2009 debido a la progresión de la enfermedad y el tratamiento de la paciente se cambió a capecitabina (Xeloda, Roche). En septiembre de 2010, una exploración por TEP reveló la progresión de la enfermedad; su quimioterapia se cambió a gemcitabina (1250 mg / m2
los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días). Recibió gemcitabina (dosis total de 2.260 mg) primero el 27 de octubre y luego el 4, 17 y 24 de noviembre.
La paciente se presentó a la sala de emergencias 5 días después de la última dosis de gemcitabina. Refirió dolor abdominal intenso, náuseas, vómitos y anorexia que persistieron durante 3 días. Otros síntomas incluyeron dolor de cabeza leve y visión borrosa. En el momento de la presentación, su presión arterial era de 226/78 mmHg; no había antecedentes de hipertensión y su presión arterial había sido normal durante las visitas clínicas anteriores (presión arterial sistólica, 120-140 mmHg). El paciente desarrolló preferencia por la mirada derecha, seguida de una convulsión tónico-clónica generalizada presenciada. Se le administró lorazepam seguido de una dosis de carga de fosfenitoína, con resolución de los síntomas. La TC sin contraste del cerebro fue normal; La TC con contraste de abdomen y pelvis reveló trombosis de arteria celíaca, vena renal izquierda y vena esplénica. Le administraron metoprolol intravenoso en la sala de emergencias y su presión arterial mejoró.
La paciente ingresó en la unidad de cuidados intensivos. Fue evaluada por profesionales de neurología y un electroencefalograma (EEG) reveló un enlentecimiento difuso sin actividad epileptiforme. El paciente continuó con fenitoína de mantenimiento y no tuvo recurrencia de las convulsiones. Una imagen de resonancia magnética (MRI) del cerebro reveló un aumento de la intensidad de la señal de la sustancia blanca en las imágenes ponderadas en T2 que involucraban los lóbulos occipitales, extendiéndose hacia los lóbulos parietales bilateralmente y el tálamo (Figura 1). El síndrome clínico-radiográfico fue compatible con PRES. Mientras estaba en la unidad de cuidados intensivos, se le inició tratamiento con enoxaparina para el tratamiento de la arteria celíaca, vena renal izquierda y trombosis de la vena esplénica. Ella desarrolló una disminución progresiva en el recuento de plaquetas, hasta un mínimo de 58.000 µL. El anticuerpo de trombocitopenia inducida por heparina fue negativo y el ensayo de liberación de serotonina también fue negativo. El frotis periférico no reveló ningún esquistocito que sugiriera púrpura trombocitopénica trombótica. Su trombocitopenia mejoró gradualmente y se pensó que era secundaria a la gemcitabina.
La paciente fue trasladada fuera de la unidad de cuidados intensivos 2 días después. Continuó con metoprolol para su presión arterial elevada inicial; con resolución del PRES, su presión arterial se normalizó y no requirió terapia. El tratamiento con fenitoína se cambió a levetiracetam.El paciente fue dado de alta del hospital 10 días después. Dado que la gemcitabina era la causa más probable de PRES, se suspendió. En el momento del seguimiento, comenzó el tratamiento con vinorelbina para el cáncer de mama. Una resonancia magnética repetida 2 meses después reveló la resolución completa de los cambios en la sustancia blanca (Figura 2). El paciente fue retirado del levetiracetam y no presentó recurrencia de síntomas. En la actualidad, está tolerando la terapia y está bien.
Discusión
Hinchey y colaboradores describieron por primera vez el PRES en 1996, después de observar una serie de pacientes que presentaban dolores de cabeza, alteraciones mentales estado, convulsiones, pérdida visual y hallazgos radiológicos de anomalías reversibles simétricas de la sustancia blanca cerebral posterior en la resonancia magnética.1 Hinchey planteó la hipótesis de que estos pacientes tenían síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). La patogenia sigue sin estar clara, pero generalmente se asocia con encefalopatía hipertensiva, eclampsia, insuficiencia renal, anestesia general, inmunosupresores y agentes quimioterapéuticos.2-8
Varios agentes antineoplásicos han sido implicados como potencialmente inductores de PRES, incluyendo agentes citotóxicos y dirigidos1-11. Ha sido difícil establecer una explicación clara de los mecanismos por los cuales los agentes antineoplásicos causan PRES, y los mecanismos precisos pueden ser muy variables, dependiendo del agente específico. Hinchey y sus colegas propusieron que los mecanismos responsables del PRES incluyen la regulación cerebral desordenada y la disfunción endotelial.1 Cuando se excede el límite superior de autorregulación cerebral, se produce una hipoperfusión cerebral, que puede conducir a la ruptura de la barrera hematoencefálica y permitir la extravasación de líquido y hemoderivados en el parénquima cerebral.12 En casos graves, la autorregulación puede conducir a una vasoconstricción focal reactiva, lo que resulta en un infarto cerebral.13 La disfunción endotelial se ha implicado en PRES, especialmente con fármacos citotóxicos. Estos fármacos pueden tener toxicidad directa sobre el endotelio vascular, lo que conduce a la fuga capilar y la ruptura de la barrera hematoencefálica que puede desencadenar un edema vasogénico.4
Russell y sus colaboradores describieron por primera vez la asociación entre gemcitabina y PRES en 2001.9 De manera similar, Larsen y Hansen notificaron 3 casos de neoplasias malignas separadas en las que se administró gemcitabina con cisplatino y / o paclitaxel.10 Los síntomas del sistema nervioso central se desarrollaron en los 3 pacientes, y hubo evidencia radiográfica de leucoencefalopatía en 1 paciente después de que se volvió a administrar gemcitabina.10 Rajasekhar y los coautores informaron SEPR que se asoció con el uso de gemcitabina combinada con erlotinib.11 Entre la literatura reciente que describe casos de SEPR después de la administración de gemcitabina y cisplatino6 o carboplatino14, 2 casos adicionales han informado SEPR asociado con regímenes de combinación basados en gemcitabina. Como se muestra en la Tabla 1, PRES se produjo con diferentes regímenes que contienen gemcitabina. En todos los casos notificados, los síntomas se produjeron después de más de una dosis de gemcitabina.
Las toxicidades neurológicas asociadas con la gemcitabina son poco frecuentes; Se han notificado somnolencia y neuropatía periférica en muy pocos pacientes. Sin embargo, como se muestra en este caso y en otros informes, el PRES es una entidad clínica que puede desarrollarse después de la administración de gemcitabina. Aunque el PRES es un proceso reversible en la mayoría de los casos, no reconocer el síndrome y corregir la causa subyacente puede resultar en una lesión grave del sistema nervioso central o la muerte. Por lo tanto, es esencial aumentar la conciencia sobre el PRES en pacientes que se someten a quimioterapia con estos agentes.
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B y col. Un síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
2. Rangi PS, Partridge WJ, Newlands ES, Waldman AD. Síndrome de encefalopatía posterior reversible: una posible interacción tardía entre agentes citotóxicos y anestesia general. Neurorradiología. 2005; 47: 586-590.
3. Beck WT, Kuttesch JF. Síntomas neurológicos asociados con ciclosporina más doxorrubicina. Lanceta. 1992; 340: 496.
4. Ito Y, Arahata Y, Goto Y, et al. Neurotoxicidad por cisplatino que se presenta como síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. AJNR Am J Neuroradiol. 1998; 19: 415-417.
5. Baker WJ, Royer GL Jr, Weiss RB. Citarabina y toxicidad neurológica. J Clin Oncol. 1991; 9: 679-693.
6. Kwon EJ, Kim SW, Kim KK, Seo HS, Kim do Y. Un caso de síndrome de encefalopatía posterior reversible asociado a gemcitabina y cisplatino. Tratamiento contra el cáncer. 2009; 41: 53-55.
7. Mavragani CP, Vlachoyiannopoulos PG, Kosmas N, Boletis I, Tzioufas AG, Voulgarelis M. Un caso de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible después de la infusión de rituximab. Reumatología (Oxford). 2004; 43: 1450-1451.
8. Artunay O, Yuzbasioglu E, Rasier R, Sengul A, Bahcecioglu H.Síndrome de encefalopatía posterior reversible tras inyección intravítrea de bevacizumab en paciente con membrana neovascular coroidea secundaria a maculopatía relacionada con la edad. J Ocul Pharmacol Ther. 2010; 26: 301-303.
9. Russell MT, Nassif AS, Cacayorin ED, Awwad E, Perman W, Dunphy F. Síndrome de encefalopatía posterior reversible asociada a gemcitabina: resultados de la resonancia magnética y la espectroscopia. Imágenes Magn Reson. 2001; 19: 129-132.
10. Larsen FO, Hansen SW. Neurotoxicidad grave causada por el tratamiento con gemcitabina. Acta Oncol. 2004; 43: 590-591.
11. Rajasekhar A, George TJ Jr. Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible inducido por gemcitabina: reporte de un caso y revisión de la literatura. Oncólogo. 2007; 12: 1332-1335.
12. Strandgaard S, Paulson OB. Autorregulación cerebral. Golpe. 1984; 15: 413-416.
13. Ay H, Buonanno FS, Schaefer PW, et al. Leucoencefalopatía posterior sin hipertensión grave: utilidad de la resonancia magnética ponderada por difusión. Neurología. 1998; 51: 1369-1376.
14. Bhatt A, Farooq MU, Majid A, Kassab M. Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible relacionado con la quimioterapia. Nat Clin Pract Neurol. 2009; 5: 163-169.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible
Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Bianca Fontana Marrone, MD, Giovani Gadonski, MD, PhD, Antônio Carlos Huf Marrone , MD, PhD, y Jaderson Costa da Costa, MD, PhD
División de Neurología, Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS) Facultad de Medicina, Porto Alegre, RS, Brasil
Dirigir correspondencia a: Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Instituto do Cérebro, Departamento de Neurología del Hospital São Lucas, Pontificia Universidade Católica (PUCRS), Avenida Ipiranga 6690 (sala 220) – Porto Alegre, Brasil; Correo electrónico: [email protected]
El síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) es una entidad clínico-radiológica caracterizada por dolores de cabeza, convulsiones, alteración del estado mental y alteración visual que se asocia con edema vasogénico de la sustancia blanca que afecta predominantemente los lóbulos occipital y parietal del cerebro. Este edema es potencialmente reversible en su totalidad, pero en algunos casos, puede persistir sin recuperación.1
PRES ha ganado un reconocimiento sustancial desde su descripción inicial por Hinchey y asociados en 1996.1 En los últimos años, este síndrome también se denominó encefalopatía occipitoparietal reversible, encefalopatía por hiperperfusión, encefalopatía hipertensiva, leucoencefalopatía posterior, síndrome de edema cerebral posterior reversible y encefalopatía potencialmente reversible. Casey y sus colegas propusieron el término «síndrome de encefalopatía posterior reversible» en 2000.2
La causa del PRES aún no se comprende. La falla autorreguladora con vasodilatación resultante, como se observa en la encefalopatía hipertensiva, a menudo se cita como el mecanismo subyacente. 3,4 El PRES se ve comúnmente en el contexto de la hipertensión, probablemente debido a una ruptura de la autorregulación. La autorregulación es una función intrínseca de la vasculatura del cerebro, diseñada para mantener un flujo sanguíneo estable independiente de la variación de la presión arterial. En modelos animales, cuando se produjo un aumento severo de la presión arterial más allá del límite superior de autorregulación, a menudo ocurrieron dilatación arteriolar, lesión del lecho capilar, edema vasogénico y lesión de vasos con morfología arterial alterada.5 Los límites superiores de autorregulación varían entre individuos . Estos límites dependen principalmente de la presión hidrostática capilar, bajo la influencia de la presión arterial sistólica, la integridad de la sangre barrera d-cerebro, y otras situaciones (diversas enfermedades y medicamentos neurotóxicos) .6
La presentación de neuroimagen más común de PRES es la hiperintensidad parietooccipital subcortical T2 sin realce; sin embargo, también pueden estar afectadas otras estructuras como el tronco encefálico, el cerebelo y los lóbulos frontal y temporal, y aunque la anomalía afecta principalmente a la sustancia blanca subcortical, la corteza y los ganglios basales también pueden verse afectados. El edema generalmente se revierte por completo.7,8 En una revisión de 53 casos de PRES, Liman y colaboradores encontraron la reversibilidad total del edema en el 58% de los casos y una reversibilidad parcial en el 26% de los casos.9
Numerosos factores pueden desencadenar PRES; La elevación aguda de la presión arterial, la función renal anormal y la terapia inmunosupresora son las más comunes.1 Otras posibles etiologías son eclampsia, trasplante 10-1213, neoplasia y quimioterapia8, y enfermedad renal aguda o crónica14. En general, los casos de SEPR están asociados con niveles más altos de presión arterial o con un trastorno renal.1,8-10
Truong y colaboradores describieron un caso muy interesante de una mujer de 57 años con cáncer de mama metastásico que presentaba signos clínicos de PRES (dolor de cabeza, náuseas, alteraciones visuales y convulsiones) asociado con la hipertensión 5 días después del uso de gemcitabina.15 En la resonancia magnética cerebral aguda (RMN; T2) se identificó un aumento de la señal en los lóbulos occipital y parietal. La paciente recibió otra resonancia magnética 2 meses después, que reveló la reversibilidad de las lesiones.
En un informe anterior, nuestro grupo describió el caso de una mujer de 74 años que recibió gemcitabina adyuvante (1.000 mg / m2 en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días) como monoterapia para el adenocarcinoma de páncreas en estadio IIa. Durante este tratamiento, desarrolló una convulsión tónico-clónica y visión borrosa; una resonancia magnética cerebral (secuencias de imágenes de recuperación de inversión T2 y atenuadas por líquido) reveló una hiperintensidad subcortical T2 en los lóbulos occipital y temporal. En este informe, demostramos que la gemcitabina se asoció con SEPR, independientemente de otros fármacos.8
Ninguna clase o agente antineoplásico se ha asociado de forma consistente con SEPR, aunque algunos agentes quimioterapéuticos pueden causar microvasculares microvasculares del sistema nervioso central directo. lesión.16 Es más probable que se encuentre SEPR después de la terapia contra el cáncer con dosis altas de múltiples fármacos, generalmente en neoplasias malignas hematopoyéticas.17,18
La causa precisa de SEPR sigue siendo enigmática, y el tratamiento óptimo aún no se ha establecido . Sin embargo, el tratamiento inmediato de la hipertensión grave, las convulsiones y la abstinencia de los agentes causales han sido las estrategias principales para tratar el PRES. Si no se reconoce y trata de manera oportuna y adecuada, este síndrome puede progresar a isquemia y hemorragia, con déficits permanentes. Por lo tanto, continuar reconociendo y estudiando PRES es de vital importancia para médicos e investigadores.
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B y col. Un síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
2. Casey SO, Sampaio RC, Michel E, et al. Síndrome de encefalopatía posterior reversible: utilidad de la resonancia magnética de recuperación de inversión atenuada por líquido en la detección de lesiones corticales y subcorticales. AJNR Am J Neuroradiol. 2000; 21: 1199-1206.
3. Schwartz RB. Encefalopatías por hiperperfusión: encefalopatía hipertensiva y afecciones relacionadas. Neurólogo. 2002; 8: 22-34.
4. Bartynski WS, Boardman JF. Angiografía por catéter, angiografía por RM y perfusión por RM en el síndrome de encefalopatía posterior reversible. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 447-455.
5. Auer LM. La patogénesis de la encefalopatía hipertensiva: datos experimentales y su relevancia clínica con especial referencia a los pacientes neuroquirúrgicos. Acta Neurochir Suppl (Viena). 1978; 27: 1-111.
6. Feske SK. Síndrome de encefalopatía posterior reversible: una revisión. Semin Neurol. 2011; 31: 202-215.
8. Marrone LCP, Marrone BF, Raya JP y col. Monoterapia con gemcitabina asociada con el síndrome de encefalopatía posterior reversible. Representante de caso Oncol. 2011; 4: 82-87.
9. Liman TG, Bohner G, Heuschmann PU, Endres M, Siebert E. El espectro clínico y radiológico del síndrome de encefalopatía posterior reversible: el estudio retrospectivo Berlín PRES. J Neurol. 30 de junio de 2011.
10. Schwartz RB, Feske SK, Polak JF y col. Preeclampsia-eclampsia: correlaciones clínicas y neurorradiográficas y conocimientos sobre la patogénesis de la encefalopatía hipertensiva. Radiología. 2000; 217: 371-376.
11. Colosimo C Jr, Fileni A, Moschini M, et al. Hallazgos de TC en eclampsia. Neurorradiología. 1985; 27: 313-317.
12. Lewis LK, Hinshaw DB Jr, Will AD y col. TC y correlación angiográfica de enfermedad neurológica grave en la toxemia del embarazo. Neurorradiología. 1988; 30: 59-64.
13. Bartynski WS, Tan HP, Boardman JF, et al. Síndrome de encefalopatía posterior reversible tras trasplante de órgano sólido. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 924-930.
14. Gokce M, Dogan E, Nacitarhan S, Demirpolat G. Síndrome de encefalopatía posterior reversible causado por encefalopatía hipertensiva y uremia aguda. Neurocrit Care. 2006; 4: 133-136.
15. Quoc T, Jame A, Govardhanan N, Mike N, Lauren V. Gemcitabina asociada con el síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES): reporte de un caso y revisión de la literatura. Clin Adv Hematol Oncol. 2012; 10: 611-613.
16. Rajasekhar A, George TJ Jr. Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible inducido por gemcitabina: reporte de un caso y revisión de la literatura. Oncólogo. 2007; 12: 1332-1335.
17. Cooney MJ, Bradley WG, Symko SC, Patel ST, Groncy PK. Encefalopatía hipertensiva: complicación en niños tratados por trastornos mieloproliferativos: informe de tres casos. Radiología. 2000; 214: 711-716.
18. Morris EB, Laningham FH, Sandlund JT, Khan RB: síndrome de encefalopatía posterior reversible en niños con cáncer. Cáncer de sangre pediatra. 2007; 48: 152-159.