Se desconoce la etiología de esta rara enfermedad; sin embargo, la patogenia es autoinmune. La evidencia de una etiología autoinmune incluye hallazgos patológicos de células T infiltradas, la presencia de complejos antígeno-anticuerpo en el cartílago afectado, respuestas celulares y humorales contra el colágeno tipo II y otros antígenos del colágeno, y la observación de que los regímenes inmunosupresores con mayor frecuencia suprimen la enfermedad.
Respuesta humoral
La especificidad de la lesión autoinmune a los tejidos cartilaginosos ha llevado a los investigadores a probar la hipótesis de que un autoanticuerpo específico del cartílago es fundamental para la patogenia de policondritis recidivante. Varios estudios encuentran anticuerpos circulantes contra los tipos de colágeno II, IX y XI específicos del cartílago en el 30% -70% de los pacientes con policondritis recidivante. Los investigadores han encontrado que los anticuerpos contra el colágeno tipo II están presentes durante los episodios agudos de policondritis recidivante y que los niveles se correlacionan con la gravedad del episodio.
El tratamiento con prednisona se asocia con una disminución de los títulos de anticuerpos. Se cree que los anticuerpos contra los tipos de colágeno I, II y III son el resultado de la destrucción del cartílago; Se ha propuesto que los anticuerpos se forman como un evento primario en la policondritis recidivante. Sin embargo, los anticuerpos anticolágeno tipo II no son específicos de la policondritis recidivante; se han identificado en otras artritis como la artritis reumatoide (AR). La especificidad del epítopo de los anticuerpos en la policondritis recidivante difiere de la de la AR, lo que sugiere diferentes mecanismos de formación y funciones fisiopatológicas.
Autoanticuerpos contra colágenos menores específicos del cartílago (es decir, tipos IX y XI) se han descrito. Es más probable que se encuentren en asociación con anticuerpos contra el colágeno tipo II en pacientes con policondritis recidivante. Además, los niveles de anticuerpos contra matrilina 1, una proteína de la matriz extracelular expresada predominantemente en el cartílago traqueal, fueron significativamente más altos en pacientes con policondritis recidivante, especialmente en aquellos con síntomas respiratorios, que en pacientes con granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico o AR y en controles sanos.
La mayoría de los pacientes con policondritis recidivante tenían títulos altos de anticuerpos contra el cartílago fetal durante la fase aguda temprana. Los anticuerpos contra el cartílago fetal se encontraron en 6 de 9 pacientes y sólo 4 (1,5%) de 260 pacientes con AR, exclusivamente en enfermedad de larga duración. Un informe de policondritis recidivante en el recién nacido de una madre con policondritis recidivante sugiere que los anticuerpos que atraviesan la placenta son necesarios y suficientes para desencadenar el síndrome clínico completo.
Uso de vigilancia proteómica para identificar proteínas celulares ubicuas en pacientes con policondritis recidivante, los investigadores identificaron 5 proteínas que pueden ser autoantígenos. Estos incluyen (1) tubulina-alfa ubicua / 6, que, como familia, son componentes principales de los microtúbulos; (2) vimentina, una proteína de filamento intermedio; (3) alfa-enolasa; (4) calreticulina, un acompañante de unión a Ca2 + indispensable para el desarrollo cardíaco; y (5) coligina-1/2. Todos menos la tubulina-alfa se han descrito como autoantígenos en otras enfermedades autoinmunes (p. Ej., AR, enfermedad mixta del tejido conectivo, enfermedad de Behçet). Aunque se han informado autoanticuerpos contra la tubulina alfa en otras afecciones autoinmunes, los anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) contra las cadenas de tubulina alfa rara vez se informan y pueden tener valor diagnóstico en personas con policondritis recidivante.
Respuesta celular
Aunque un infiltrado inflamatorio de linfocitos y neutrófilos es la característica histopatológica dominante de la policondritis recidivante, se ha prestado poca atención al posible papel de respuestas inmunes celulares en esta condición. La asociación de policondritis recidivante con HLA-DR4 también sugiere una patogénesis autoinmune. Se encontró que las personas con HLA-DR4 tenían un riesgo relativo de 2 de desarrollar policondritis recidivante. Los estudios sugieren el papel de los factores genéticos en la determinación del riesgo de desarrollar policondritis recidivante.
Un elegante modelo de ratón doble transgénico proporciona evidencia adicional de que las asociaciones de HLA son importantes en el desarrollo de la recaída. policondritis. El modelo demostró que podría ser necesaria más de una molécula de HLA de clase II para la expresión de susceptibilidad. El modelo sugiere un papel importante para las respuestas inmunitarias mediadas por células y proporciona un medio para adquirir una comprensión detallada de su patogénesis.
Células asesinas naturales T (NKT), linfocitos diferenciados de otras células T, B y asesinas naturales, vienen en dos variedades: CD4 + y CD4- / CD8-.Las células presentadoras de antígeno presentan antígeno a las células NKT a través de la molécula CD1d, similar al complejo principal de histocompatibilidad. Las células NKT están disminuidas en número y función en varias otras enfermedades autoinmunes, que incluyen esclerosis múltiple, AR, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica y diabetes mellitus tipo 1.
Los investigadores han cuantificado Células NKT CD4- / CD8- y CD4 + V-alfa + V-beta11 + y se encontraron disminuidas en pacientes con policondritis recidivante activa o inactiva en comparación con controles sanos. El análisis del perfil de citocinas secretadas y de la unión de CD1d cargados con alfa-galactosilceramida a las células NKT sugiere que las células NKT CD4 + juegan un papel importante en la capacidad de respuesta del ayudante T1 en pacientes con policondritis recidivante.
Se compararon los niveles séricos de 17 citocinas de 22 pacientes con policondritis recidivante que experimentaban un brote clínico con los de los controles de la misma edad. Se encontró que tres de las citocinas, la interleucina 8, la proteína inflamatoria de macrófagos 1-alfa y la proteína quimioatrayente de monocitos 1, estaban significativamente elevadas en pacientes con policondritis recidivante. Las 3 quimiocinas son proinflamatorias y dan como resultado la acumulación y activación de neutrófilos, eosinófilos y monocitos / macrófagos.
Además, un grupo de investigadores encontró células T dirigidas contra el colágeno tipo II en un paciente. Se identificó un clon de células T y se encontró que era específico para una cierta región del péptido de colágeno tipo II. Esta investigación indica que la respuesta de las células T al colágeno tipo II puede desempeñar un papel.
Modelos animales
Los modelos de ratón y rata han sido útiles para dilucidar el origen autoinmune de la policondritis recidivante. La inmunización de ratas con colágeno nativo bovino tipo II resultó en condritis auricular bilateral, con hallazgos histológicos similares a los hallazgos de policondritis recidivante humana en 12 de 88 (14%) ratas. Además, 8 de 12 ratas desarrollaron artritis. La condritis auricular grave se acompañó de inmunofluorescencia positiva para IgG y C3 en el cartílago afectado y de IgG circulante reactiva frente al colágeno bovino nativo tipo II.
Inmunización de una cepa diferente de ratas con colágeno nativo de pollo tipo II se asoció con condritis auricular, además de la artritis inducida por colágeno pretendida. Los estudios de biopsia mostraron que las pocas lesiones auriculares contenían IgG y C3. Se encontraron anticuerpos contra el colágeno tipo II nativo en el suero de ratas que desarrollaron condritis auricular y en ratas con artritis inducida por colágeno.
Aunque la mayoría de los datos implican a los colágenos del cartílago como inmunógenos en la policondritis recidivante, la inmunización de ratas con matrilina 1, una proteína de la matriz del cartílago no colágena, se asocia con el desarrollo de un síndrome clínico que se asemeja a la recaída policondritis. El síndrome difería significativamente del modelo de enfermedad de inmunización del colágeno en que la tráquea, los cartílagos nasales y los riñones se vieron afectados principalmente, y se salvaron las articulaciones y las aurículas. La matrilina 1 se encuentra en niveles más altos en el cartílago traqueal y en el tabique nasal, lo que probablemente explica las diferencias clínicas observadas. La matrilina 1 también se encuentra en el cartílago auricular y el cartílago costocondral del adulto y está ausente en el cartílago articular. Se ha detectado la presencia de respuestas tanto humorales como celulares a matrilina 1 en un paciente con afectación significativa del cartílago auricular, nasal y traqueobronquial y con poca artritis.
Los mismos investigadores demostraron un papel crucial para las células B y C5 en la inducción de síntomas similares a la policondritis recurrente. Además, recientemente se reconoció la patogenicidad de los anticuerpos específicos de matrilina 1 en su modelo de ratón policondritis recidivante inducida por matrilina 1. Los autores señalan que se necesita más investigación sobre el papel de las células B, el complemento y la inmunidad mediada por células para comprender mejor esta compleja enfermedad.
Recientemente, ratones transgénicos que expresaron HLA-DQ6a8b desarrollaron policondritis espontánea en la mediana edad. Esta condición se caracteriza por condritis auricular y nasal con poliartritis. A diferencia de los ratones con policondritis inducida por colágeno tipo II, los ratones con policondritis espontánea no muestran la respuesta inmune abrumadora del colágeno tipo II y pueden servir como un mejor modelo animal de policondritis recidivante.
Otros trastornos autoinmunitarios
La hipótesis de una etiología autoinmune de la policondritis recidivante también se apoya en la alta prevalencia de otros trastornos autoinmunitarios que se encuentran en pacientes con policondritis recidivante . McAdam et al informaron que el 25% -35% de los pacientes con policondritis recidivante tenían una enfermedad autoinmune concurrente.
Tabla.Enfermedades autoinmunes notificadas en pacientes con policondritis recidivante (Abrir tabla en una nueva ventana)
Además, varios informes han relacionado la policondritis recidivante con neoplasias malignas internas. Se cree que es paraneoplásico en estos casos. La neoplasia maligna subyacente suele ser de naturaleza hematológica, pero también se han descrito tumores sólidos.
Alteraciones del microbioma intestinal
Shimizu et al proponen que la patogenia de la policondritis recidivante puede implicar la alteración de la microbiota intestinal. Su estudio encontró que el microbioma intestinal en pacientes con policondritis recidivante contiene un mayor número de microbios que producen propionato, que es un ácido graso de cadena corta que puede afectar la diferenciación de células reguladoras T (Treg) que producen interleucina-10 (IL-10) en tejidos linfoides asociados al intestino.
Estos autores sugieren que en la policondritis recidivante, la estimulación continua de las células T intestinales por el propionato excesivo conduce a la producción espontánea de IL-10 y un período refractario posterior de las células T. A su vez, la hiporreactividad de las células Treg tras la activación puede asociarse con la producción por PBMC y la condritis subsiguiente.
Nuestros hallazgos sugirieron que los microbios intestinales productores de propionato se volvieron predominantes, lo que conduce a una función defectuosa de las células Treg tras la activación en pacientes con RP. La disminución de la producción de IL10 por las células Treg y el aumento de la producción del factor de necrosis tumoral de citocinas inflamatorias (α TNFα por parte de PBMC) pueden conducir a condritis en pacientes con policondritis recidivante.