Cosintropina y el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal
En el contexto de insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria, cortisol aleatorio los niveles por sí solos no suelen ser adecuados para proporcionar un diagnóstico debido a las amplias fluctuaciones debidas a la naturaleza pulsátil y la variación diurna de la secreción. Los niveles de cortisol suelen ser más altos temprano en la mañana y más bajos cerca de la medianoche. La respuesta del cortisol a la cosintropina muestra una gran variabilidad entre personas sanas. Varios factores afectan la respuesta, incluidos el nivel de estrés, la composición corporal, el nivel de globulina fijadora de corticosteroides en suero y las diferencias individuales en el eje HPA. La prueba de cosintropina funciona bien en pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, pero la menor sensibilidad en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria requiere el uso de pruebas que implican estimulación del hipotálamo si la probabilidad previa a la prueba es suficientemente alta. Las características operativas de las pruebas de cosintropina de 250 μg y 1 μg son similares.20
La prueba de estimulación con ACTH de dosis baja (1 μg) ha demostrado ser más sensible y específica que la prueba de dosis alta ( 250 μg), sin embargo; Se prefiere la prueba de dosis alta ya que la prueba de dosis baja no ha sido validada.20,21 La prueba tiene una especificidad reportada del 95%, con sensibilidades del 97%, 57% y 61% para la insuficiencia suprarrenal primaria (250 μg prueba de cosintropina), insuficiencia suprarrenal secundaria (prueba de cosintropina 250 μg) e insuficiencia suprarrenal secundaria (prueba de cosintropina 1 μg), respectivamente. Por lo tanto, la prueba de estimulación con cosintropina es útil para descartar la IA secundaria, pero no para descartarla.20 En sujetos sin estrés, la insuficiencia suprarrenal se confirma cuando el cortisol inicial es menor de 3 μg / dL o el cortisol estimulado con ACTH 250 μg es menor de 18 a 20 μg / dL.3,20,22 Alternativamente, la sospecha de AI puede diagnosticarse con un nivel poscosintropina de al menos 20 μg / dL para AI primaria y al menos 25-30 μg / dL para AI secundaria.
El diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia suprarrenal en enfermedades críticas ha sido objeto de controversia durante más de 30 años. En 1977, Sibbald y sus colegas informaron que casi el 20% de los pacientes en shock séptico tienen respuestas subnormales a la administración de ACTH.23 Desde entonces, sin embargo, el diagnóstico (e incluso la existencia) de CIRCI ha sido muy debatido. Específicamente, el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y la interleucina-1 (IL-1) se han implicado como mediadores inflamatorios en la disfunción reversible del eje HPA durante una enfermedad crítica. Es probable que el TNF-α altera la liberación de ACTH estimulada por la hormona liberadora de corticotropina, y varios estudios clínicos han informado niveles inapropiadamente bajos de ACTH en pacientes con sepsis grave.24,25 La incidencia de CIRCI varía ampliamente del 10% al 71%, según la definición. 26 Sin embargo, hacer un diagnóstico clínico es difícil en pacientes críticamente enfermos porque la resistencia vascular sistémica, el gasto cardíaco y la presión de enclavamiento capilar pulmonar pueden ser bajos, normales o incluso altos.27
Si bien se han realizado múltiples pruebas desarrollado para diagnosticar CIRCI, la prueba más utilizada es la prueba de estimulación con ACTH. En este contexto, los niveles aleatorios de cortisol se controlan antes de una inyección de 250 μg de cosintropina y luego de 30 a 60 minutos después. Los niveles de cortisol y la respuesta a la cosintropina pueden interpretarse para identificar una respuesta suprarrenal insuficiente. Actualmente, un cortisol aleatorio de menos de 10 a 15 μg / dL o cambios en el cortisol de menos de 9 μg / dL son las mejores pruebas para el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal. Ambos valores tienen una especificidad aceptablemente alta pero una sensibilidad baja28. Varios autores han demostrado que los no supervivientes generalmente tienen niveles de cortisol basales más altos y una respuesta de cortisol más baja a la ACTH26,29. cortisol sérico total bajo; muy probablemente como resultado de una reducción en la unión de proteínas durante momentos de lesión, estrés y enfermedad crítica.30 Hamrahian y sus colegas investigaron el cortisol total y libre, así como las respuestas de estimulación de la cosintropina en voluntarios sanos y pacientes con sepsis. Los autores encontraron que, si bien los niveles de cortisol total a menudo coincidían con la insuficiencia suprarrenal, los niveles de cortisol libre (no afectados por la hipoproteinemia) demostraban que estos mismos pacientes tenían una función suprarrenal normal. En pacientes con hipoproteinemia grave, la insuficiencia suprarrenal puede definirse mejor por una concentración de cortisol libre sérico basal inferior a 2,0 μg / dL o concentraciones de cortisol libre estimulado por ACTH inferiores a 3,1 μg / dL.
En la década de 1990, varios artículos indicaron un beneficio potencial de un ciclo breve de terapia con corticosteroides en pacientes críticamente enfermos (específicamente aquellos con shock séptico dependiente de vasopresores) que no aprobaron una prueba de estimulación con ACTH.8,31,32 Sin embargo, en 2008, los resultados del ensayo multicéntrico y multinacional CORTICUS demostraron que la hidrocortisona no puede recomendarse como terapia adyuvante general para el shock séptico que responde a los vasopresores.33 Además, los autores concluyeron que las pruebas de corticotropina no pueden recomendarse para determinar qué pacientes deben recibir tratamiento con hidrocortisona. En ese ensayo, la hidrocortisona no mejoró la supervivencia ni revertió el choque en pacientes con choque séptico, ya sea en general o en pacientes que no respondieron a la cosintropina. Sin embargo, se observó que en los que respondieron, el shock se revirtió mucho más rápido.33
Es de destacar que el entorno de la enfermedad crítica puede afectar en gran medida la sensibilidad de la prueba de cosintropina para identificar la insuficiencia suprarrenal, y por sí misma. El estrés de una enfermedad crítica y una lesión puede aumentar en gran medida la producción de cortisol al tiempo que aumenta la resistencia a los glucocorticoides.28 Los cambios en la respuesta al estrés durante la enfermedad crítica combinados con la reanimación y el tratamiento de estos pacientes alteran en gran medida los niveles de proteínas séricas, especialmente las de albúmina y transcortina. Con niveles más bajos de estas proteínas de unión, los niveles basales de cortisol y post-estimulación son generalmente más bajos que en estados similares donde los niveles de albúmina son normales. Para complicar esto, los diagnósticos frecuentes de la unidad de cuidados intensivos (UCI), como la sepsis y la desnutrición, pueden aumentar los niveles iniciales y mitigar la respuesta de cortisol a la estimulación con cosintropina, respectivamente.
Para complicar aún más el diagnóstico de CIRCI en el entorno de la UCI se encuentran los numerosos agentes de uso común que se ha demostrado que interfieren (en diversos grados) con los niveles de cortisol y la respuesta a la cosintropina. Se ha demostrado que varios agentes farmacológicos que se utilizan con frecuencia en las poblaciones gravemente lesionadas y críticamente enfermas alteran la función suprarrenal y la esteroidogénesis34-36. interfiriendo así con el metabolismo de los corticosteroides. El etomidato es un derivado de imidazol que se utiliza con frecuencia como agente de inducción para la intubación de secuencia rápida. En pacientes críticamente enfermos y lesionados, el etomidato ha ganado una popularidad creciente por su rápido inicio de acción, estabilidad cardiovascular y depresión respiratoria limitada.13 Sin embargo, está bien establecido que la supresión suprarrenal (a través de la inhibición de la 11-b hidroxilasa), ha traído la uso de etomidato en cuestión.13,37,38 De hecho, entre los principales factores de riesgo (coagulopatía, ventilación mecánica, choque hemorrágico, uso de vasopresores y choque séptico) evaluados por Cotton y colegas, el uso de etomidato fue el único factor de riesgo modificable identificado .13
Se ha demostrado que una sola dosis de etomidato inhibe la producción de cortisol hasta por 48 horas.39 La exposición al etomidato es un factor de riesgo para el desarrollo de CIRCI en pacientes con lesiones graves, y se deben administrar medicamentos alternativos. cuando sea posible.13 En un nuevo análisis de un ensayo clínico doble ciego de 299 pacientes con choque séptico aleatorizados para recibir placebo o corticosteroides, 77 (26%) pacientes recibieron etomidato. 40,41 De estos, el 94% no respondió bien a la estimulación con cosintropina y el bloqueo de la esteroidogénesis duró alrededor de 72 horas. Más importante aún, la mortalidad fue diferente entre los pacientes tratados con etomidato aleatorizados a placebo (76%) y los aleatorizados a corticosteroides (55%). Esta reducción del riesgo absoluto estadísticamente significativa del 21% se traduce en un número necesario para tratar de cinco pacientes.
Claramente, los esteroides tienen un lugar en la UCI. Sin embargo, su dosificación y duración de la administración siguen siendo inconsistentes. El uso de corticosteroides de ciclo prolongado en dosis de estrés se ha evaluado en diez ensayos clínicos controlados aleatorios en pacientes críticamente enfermos con sepsis y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Se ha informado que esta estrategia de dosificación se asocia con una reducción de la mortalidad, un destete más rápido de los agentes vasopresores, una disminución de la duración de la estancia en la UCI y un aumento de los días sin ventilador en el SDRA.28 Ensayos controlados aleatorios que evalúan los resultados de las dosis altas , tratamiento corto con corticosteroides en SDRA y sepsis y no han podido mostrar mejores resultados, y hubo una mayor incidencia de complicaciones en los pacientes que recibieron corticosteroides en dosis altas42,43. Se recomienda el tratamiento con corticosteroides en dosis moderadas en pacientes con shock séptico que han respondido mal a la reanimación volumétrica y agentes vasopresores. En pacientes con SDRA grave temprano y SDRA que no se resuelve, se debe considerar el tratamiento con glucocorticoides en dosis moderadas antes del día 14.
Aunque estudios previos han sugerido que el tratamiento de pacientes con shock séptico debe basarse en los resultados de una prueba de estimulación con cosintropina, las limitaciones de esta prueba para diagnosticar insuficiencia suprarrenal en el contexto de una enfermedad crítica, combinadas con El beneficio de los corticosteroides tanto en los que responden como en los que no responden sugiere que esta prueba no debe usarse para seleccionar pacientes que puedan beneficiarse de los corticosteroides.44 En una evaluación crítica reciente de cómo abordar esta población de pacientes cuando se sospecha una insuficiencia suprarrenal relativa u oculta, Marik recomienda iniciar el tratamiento con dosis de estrés de corticosteroides en pacientes con shock séptico dependiente de vasopresores dentro de las 12 horas posteriores a la presentación. También recomienda hacerlo sin pruebas de estimulación, sino basándose en la sospecha clínica o en niveles aleatorios de cortisol libre.