Después de terminar su carrera de modelo y luego de baile, Cates decidió comenzar a actuar. Aunque su padre estaba en el mundo del espectáculo, no estaba entusiasmado con la nueva carrera de su hija.
Cates debutó como actriz en Paradise (1982), que se filmó en Israel de marzo a mayo de 1981. En la película, interpretó varias escenas de desnudos frontales cuando aún era menor de edad (17 años). La película tenía una trama similar a The Blue Lagoon (1980). También cantó el tema principal de la película y grabó un álbum de el mismo nombre. En una entrevista de 1982, recordó haber tenido problemas con el cambio de carrera, porque como modelo, tenía que estar consciente de la cámara, mientras que frente a la cámara de cine, no podía. Más tarde, Cates se arrepintió de estar en la película: «Lo que aprendí fue no volver a hacer una película como esa». Según su coprotagonista Willie Aames: «No tendrá nada que ver con la película. Está realmente molesta por eso». Ella «no hará ninguna promoción conmigo».
Más tarde, en 1982, Cates protagonizó Fast Times en Ridgemont High (1982), que presentó lo que Rolling Stone ha descrito como «la caída de bikini más memorable en la historia del cine «. Fue citada diciendo que se divirtió mucho filmando esa película.
El año siguiente, en 1983, Cates participó en la comedia Private School (1983), que coprotagonizó Matthew Modine y Betsy Russell. , y por la que cantó en dos canciones de la banda sonora de la película, «Just One Touch» y «How Do I Let You Know».
En 1984, Cates protagonizó la miniserie de televisión Lace , basada en una novela que había escrito Shirley Conran. Interpretó el papel de Lili «para alejarse de una semejanza en sus representaciones cinematográficas». Durante su audición, impresionó tanto al escritor que él quiso contratarla allí mismo. Cates luchó con el retrato de una estrella de cine amargada porque, a pesar de la personalidad viciosa de su personaje, tenía la intención de que el público simpatizara con ella. No leyó la novela de Conran, en la que se basó la película, porque no quería tener una «imagen fija». Su frase más conocida en la película, «¿Cuál de ustedes, perras, es mi madre?», fue nombrada la mejor línea en la historia de la televisión por TV Guide en 1993.
En 1985, Cates apareció fuera de Broadway en Rich Relations, escrita por David Henry Hwang, en el Second Stage Theatre.
Los papeles cinematográficos posteriores de Cates han sido más modestos y se han orientado en gran medida hacia un público más joven, como las dos películas de Gremlins y la película Drop Dead Fred (1991). Su rostro ha aparecido en las portadas de revistas para adolescentes como Seventeen, Tiger Beat, Teen Beat y otros.
En 1994, Cates protagonizó la comedia dramática romántica basada en hechos reales Princess Caraboo (1994). Esta fue también la última película en la que coprotagonizó con su esposo, Kevin Kline.
En 1994, Cates se retiró de la actuación para criar a sus hijos, Owen y Greta.
En 2001, Cates terminó brevemente su retiro para una película, The Anniversary Party (2001), como un favor a su mejor amiga y ex compañera de reparto de Fast Times at Ridgemont High Jennifer Jason Leigh, quien dirigió la película.
En 2015, Cates prestó la voz de su personaje de Gremlins, Kate Beringer, para la película videojuego Lego Dimensions.