Experiencia temprana adversa como factor de vulnerabilidad en el síndrome similar a la depresión
El modelo de diátesis de estrés postula la interacción entre una vulnerabilidad o predisposición genética y una acontecimientos de la vida en la génesis del trastorno depresivo mayor. Numerosas investigaciones respaldan la contribución de las experiencias tempranas adversas y / o la exposición a un trauma mayor como factores precipitantes en el inicio de la depresión mayor (Dunner et al., 1979; Anisman y Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown et al., 1987 ; Nemeroff, 1991; Heim et al., 1997). Si bien se han ofrecido muchas teorías sobre el defecto primario que conduce a la aparición de la depresión (Duman et al., 1997), gran parte de la investigación en la década actual se ha centrado en dos teorías: disfunción del sistema receptor central de glucocorticoides (Holsboer et al. , 1994, 1995) y desregulación de los sistemas CRF centrales (Nemeroff, 1996; Heit et al., 1997). Estas teorías, por supuesto, no son mutuamente excluyentes.
La etiología subyacente y las adaptaciones fisiopatológicas en el sistema nervioso central que ocurren durante la depresión han sido difíciles de dilucidar debido a la falta de modelos animales de laboratorio apropiados (Kessler et al. ., 1994). Willner (1995) ofreció múltiples criterios para la validación de modelos animales de depresión, incluida la validez aparente y de constructo. Lamentablemente, varios de los criterios propuestos requieren un conocimiento a priori de la etiología de la enfermedad y, por tanto, no pueden ser cumplidos por ningún modelo. El modelo de estrés leve crónico (CMS), que consiste en la exposición diaria de ratas adultas a una variedad de factores estresantes durante un período prolongado de semanas, ha demostrado tener éxito en replicar gran parte de la sintomatología de la depresión y estos efectos pueden revertirse con un tratamiento antidepresivo (Papp et al., 1996; Willner, 1997). El modelo tiene buena validez predictiva, validez aparente y validez de constructo; sin embargo, la duración de los efectos es variable y el modelo carece de componente genético. Pucilowski y sus colegas (1993) aplicaron CMS a la línea Flinders Sensitive Line (FSL) hipercolinérgica de ratas, un modelo animal genético putativo de depresión, y encontraron que la anhedonia inducida por estrés aumentaba en la FSL frente a la línea Flinders Resistant Line (FRL) de control. ratas.
Sobre la base de nuestros estudios, creemos que la rata neonatal separada materna proporciona un modelo adecuado de al menos una vulnerabilidad al desarrollo de un síndrome similar a la depresión. Estos animales exhiben una desregulación del eje HPA que incluye hipersecreción de CRF y resistencia a la retroalimentación negativa mediada por dexametasona, comportamiento similar a la ansiedad mejorado y anhedonia. Además, muchos de los neurocircuitos que se postulan para mediar en la fisiopatología observada en el trastorno depresivo mayor exhiben cambios estables en la función del animal HMS180 adulto. Finalmente, el tratamiento crónico de estos animales adultos con antidepresivos revierte, al menos parcialmente, todas las disfunciones observadas hasta ahora.
Muchos de los síntomas observados en el trastorno depresivo mayor y en modelos animales pueden desencadenarse mediante la administración central de fármacos exógenos. CRF, un neuropéptido que coordina las respuestas endocrinas, autónomas, conductuales e inmunológicas de los mamíferos al estrés (Heinrichs et al., 1995). Numerosos estudios preclínicos y clínicos han demostrado que tanto las ratas separadas por la madre como los pacientes deprimidos exhiben un aumento aparente en la neurotransmisión de CRF, como lo demuestra la actividad aumentada del eje HPA y el aumento de las concentraciones de CRF en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (Heit et al., 1997). Como consecuencia de estas observaciones, el aumento de la actividad del CRF límbico e hipotalámico se ha relacionado con la psicopatología de los trastornos afectivos. Los estudios clínicos han demostrado repetidamente que los pacientes deprimidos sin fármacos presentan concentraciones elevadas de cortisol sérico, fracaso de la supresión del cortisol después de la administración del glucocorticoide sintético dexametasona (Evans et al., 1983a, b), concentraciones aumentadas de CRF en líquido cefalorraquídeo (Nemeroff et al., 1984; Banki et al., 1987), disminución de la unión al receptor de CRF en la corteza frontal (Nemeroff et al., 1988), una respuesta de ACTH embotada al CRF exógeno (Gold et al., 1986; Amsterdam et al. , 1987), y glándulas pituitarias y suprarrenales hipertrofiadas (Kathol et al., 1989; Nemeroff et al., 1992). Actualmente se cree que estos aumentos aparentes en la neurotransmisión del CRF y la actividad del eje HPA representan un estado más que un marcador de rasgo de depresión, ya que la hipercortisolemia y las concentraciones elevadas de CRF en el LCR se normalizan después de la terapia electroconvulsiva o después de la recuperación clínica (Nemeroff et al., 1991; Amsterdam et al. al., 1998). Sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que puede haber marcadores de rasgos sutiles en la función de estos sistemas entre poblaciones con carga genética o ambiental para el desarrollo de un trastorno depresivo mayor (Holsboer et al., 1995; Lauer et al., 1998; Modell et al., 1998).
Además de la desregulación del neurocircuito del CRF hipotalámico y extra-hipotalámico, las ratas HMS180 y los pacientes deprimidos también parecen compartir la desregulación de los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico (Owens y Nemeroff, 1994; Mongeau et al., 1997). De hecho, el mecanismo de acción farmacológico de la mayoría de los antidepresivos es aumentar la neurotransmisión de NA y / o 5-HT. Los fármacos antidepresivos se dividen en varias clases según sus mecanismos de acción farmacológicos. Estas clases incluyen antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos (ATC), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y antidepresivos atípicos. Sin embargo, queda por determinar la cascada neuroquímica iniciada por los antidepresivos que dan como resultado la eficacia clínica. Los antidepresivos de estas diversas clases tienen una eficacia clínica similar (aproximadamente el 65%) y generalmente requieren de 4 a 8 semanas de tratamiento para producir su actividad terapéutica completa.
Se han realizado muchas investigaciones que investigan los efectos crónicos de los medicamentos antidepresivos en pacientes normales. , animales no estresados. Este enfoque, aunque conveniente, probablemente no proporcionará mucha información sobre los mecanismos finales de la recuperación clínica después de la terapia antidepresiva. Los antidepresivos no elevan el estado de ánimo de las personas no deprimidas (Sindrup et al., 1990). Por lo tanto, es poco probable que causen la misma cascada de eventos neuroquímicos en ratas normales que en las que han estado expuestas a una experiencia adversa temprana. En apoyo de esta tesis, el tratamiento antidepresivo crónico no tiene efectos consistentes sobre la expresión de CRF basal en ratas normales pero puede prevenir un aumento inducido por estrés en la expresión de CRF (Brady et al., 1992; Heilig M y Ekman, 1995; Stout et al. , 1997). Además, las respuestas pituitario-suprarrenales aumentadas y las concentraciones de CRF en el LCR se normalizan mediante el tratamiento antidepresivo crónico tanto en pacientes deprimidos como en ratas separadas por madre, pero no se alteran en las poblaciones de control. Debido a que los antidepresivos alteran la actividad del eje HPA y alteran los componentes centrales del eje HPA, Barden y sus colegas (Barden et al., 1995) han postulado que al menos parte de sus mecanismos de acción es a través de estos cambios.
Nosotros creen que el modelo de separación materna es adecuado para investigar la fisiopatología de la depresión mayor y los mecanismos de acción de los fármacos antidepresivos. En apoyo de esta hipótesis, hemos obtenido evidencia preliminar de que varias clases de fármacos antidepresivos atenúan o revierten el fenotipo de separación materna. Por ejemplo, hemos encontrado que el aumento de la expresión regional de CRF en animales separados por la madre se atenúa mediante el tratamiento crónico con el antidepresivo paroxetina (Plotsky et al., Comunicación no publicada). Además, el tratamiento crónico con paroxetina o el antidepresivo atípico mirtazapina normaliza las respuestas de estrés endocrino y de comportamiento en ratas separadas por la madre (Plotsky et al., 1996; Ladd et al., 1997). Estas observaciones validan el paradigma de la separación materna como un modelo de síndrome similar a la depresión y, por lo tanto, un medio por el cual podemos investigar la fisiopatología de esta enfermedad y el mecanismo (s) de acción de los fármacos antidepresivos.
Aproximadamente el 50% de los pacientes que interrumpen la terapia antidepresiva farmacológica durante los primeros meses recaen en un episodio depresivo (Hirschfeld, 1996). Esta observación sugiere que la terapia con antidepresivos es necesaria no solo para alcanzar la recuperación clínica sino también para mantenerla. El cese de la terapia elimina los efectos estabilizadores del fármaco, aumentando la frecuencia y gravedad de las recaídas. Nuestra hipótesis es que la cascada neuroquímica de eventos subyacentes a esta recaída es paralela a la que inició el episodio afectivo primario. Por lo tanto, intentaremos dilucidar la fisiopatología de la depresión investigando la cascada neuroquímica asociada con la abstinencia de antidepresivos. Los datos preliminares de nuestro laboratorio han revelado que la normalización del fenotipo de separación materna después de la administración de paroxetina se invierte con la suspensión del fármaco en ratas adultas HMS180, lo que sugiere que el paradigma de separación materna es adecuado para investigar la fisiopatología de los estados afectivos.