DISCUSIÓN
A pesar de la reciente disminución del límite de tPSA de 4,0 a 2,5 ng / ml en los programas de detección precoz del cáncer de próstata y de detección precoz del cáncer de próstata, un número significativo de pacientes con tPSA ≤2,5 ng / ml pueden albergar cáncer de próstata si se realiza una biopsia de próstata 1, 2, 4 Estos individuos representan un subconjunto de pacientes particularmente desafiante para los médicos que realizan cribado de PSA o detección temprana del cáncer de próstata. El desafío surge del conocimiento de que hasta 1 de cada 5 hombres con tPSA ≤2.5 ng / mL puede tener cáncer de próstata en la biopsia de próstata, y que el tPSA proporciona solo una capacidad limitada para estratificar el riesgo de cáncer de próstata en estos hombres4, 5
Para abordar este desafío, exploramos la capacidad del% de PSA libre para mejorar la estratificación del riesgo de cáncer de próstata en pacientes con tPSA ≤2,5 ng / ml. Además, probamos las capacidades individuales y combinadas de tPSA,% de PSA libre y resultados del tacto rectal para predecir el cáncer de próstata en la biopsia inicial. Los análisis se realizaron en 2 grupos de pacientes, a saber, en todos los pacientes con tPSA ≤2.5 ng / mL y en pacientes con tPSA ≤2.5 ng / mL y tacto rectal normal. La restricción a los hombres con tacto rectal sin complicaciones se basó en la consideración de que un tacto rectal sospechoso por sí solo representa una indicación para la biopsia de próstata.11 Además, en la práctica clínica los casos más desafiantes consisten en hombres con hallazgos anómalos en el tacto rectal y de tPSA ≤2,5 ng / ml. Por lo tanto, fue interesante explorar la capacidad de los predictores anteriores en estos pacientes en particular. Para mantener nuestros resultados aplicables a todos los hombres con tPSA ≤2.5mg / mL y debido a que los hallazgos sospechosos del tacto rectal pueden coexistir con un tPSA ≤2.5 ng / mL, también analizamos la capacidad del% de PSA libre y de los otros predictores en todos los hombres con tPSA ≤2.5 ng / mL independientemente de los hallazgos del tacto rectal.
En el grupo que incluía a todos los hombres, 1 de 5 pacientes con un tPSA ≤2,5 ng / ml tenía cáncer de próstata en la biopsia de próstata. Esta alta prevalencia de cáncer de próstata confirma los resultados de PCPT, donde el 17% de los pacientes con un tPSA de 1,1 a 2,0 ng / ml albergaban cáncer de próstata.4 Esta importante observación indica que la alta prevalencia de cáncer de próstata en rangos bajos de PSA puede esperarse no solo en poblaciones de detección o de observación, pero también en poblaciones de referencia. La incidencia de cáncer de próstata en nuestra población superó a la de la población PCPT. La naturaleza de derivación de nuestra población puede explicar esta discrepancia, ya que se podría esperar que los hombres derivados tuvieran un mayor riesgo de cáncer de próstata que los hombres dentro de una población observacional.12 La inclusión de pacientes con tacto rectal sospechoso dentro de nuestro grupo también puede haber aumentado el cáncer de próstata predominio. De hecho, la restricción de nuestro grupo a los pacientes con un tacto rectal anodino resultó en una disminución de la prevalencia del cáncer de próstata del 23% al 19%. Finalmente, la mayor prevalencia de cáncer de próstata en la biopsia de próstata dentro de nuestro estudio puede explicarse por esquemas de biopsia más extensos, en relación con el estudio PCPT. Los pacientes con PCPT solo se sometieron a biopsias sextantes, que pueden producir tasas de detección de cáncer de próstata sustancialmente más bajas en comparación con el esquema sistemático de 10 núcleos que se usó en la mayoría de los pacientes dentro de nuestro estudio4, 13. no significativamente diferente en nuestro análisis al comparar la tasa de detección de esquemas de biopsia sextante con esquemas de biopsia de 10 a 12 núcleos y > 12 núcleos (p = 0,9).
Estos resultados enfatizan que, independientemente de la naturaleza de detección o derivación de una población, se puede observar un riesgo no despreciable de cáncer de próstata en rangos bajos de PSA que podrían considerarse normales en función de los valores existentes y generales límite aceptado de 2,5 ng / ml1, 2
La novedad de nuestros hallazgos reside en la identificación de un biomarcador, que puede estratificar con precisión el riesgo de cáncer de próstata en la biopsia de próstata en hombres con valores de PSA ≤2,5 ng / mL. Los valores de corte del% de PSA libre de ≤14%, 15% a 27% y ≥28% pueden discriminar entre hombres con probabilidades de cáncer de próstata que difieren drásticamente entre 59% (% de PSA libre ≤14%) y 9% (% de PSA libre ≥28%, tabla 4). Podría estar presente un cierto sesgo de estos puntos de corte a favor del grupo de Hamburgo, ya que el grupo de Milán representaba solo el 9% de la población total, y como se utilizó un ensayo de PSA diferente para la medición del% de PSA libre. Sin embargo, las tasas de detección en el grupo de Milán fueron muy similares a las tasas de detección en todo el grupo (tasa de detección para% de corte de PSA libre de ≤14%, 15% ‐27% y ≥28%: grupo completo, 59%, 24% y 13% frente al grupo de Milán: 67%, 25% y 12%, respectivamente).Nuestros datos sugieren que el% de PSA gratis puede proporcionar información valiosa cuando tPSA no lo hace. Además, nuestros datos sugieren que esta capacidad no depende de un determinado ensayo de PSA. A pesar del uso de 2 ensayos de PSA diferentes, los puntos de corte del% de PSA libre identificados permitieron la discriminación en ambos grupos entre pacientes con riesgo alto, intermedio y bajo de cáncer de próstata. Queda por ver si esto también es cierto para otros ensayos. Los puntos de corte identificados indican que 1 de 2 hombres con% de PSA libre ≤ 14% tendrá cáncer de próstata, si se realiza una biopsia de próstata. Por el contrario, solo 1 de cada 10 hombres tendrá cáncer de próstata, si el porcentaje de PSA libre es 28% o más. Si las predicciones de la prevalencia del cáncer de próstata se realizan de acuerdo con estos valores de corte, se puede esperar un AUC de hasta 0,68. Se pueden esperar AUC similares si el% de PSA libre se usa en un formato codificado de forma continua sin alteraciones. Por lo tanto, la elección del formato categorizado o continuo para el% de PSA libre puede dejarse a la discreción y preferencia del médico. Algunos pueden preferir el uso de 3 categorías simples. Otros pueden preferir cuantificar el riesgo en una escala continua, como se proporciona en el formato de nomograma (Fig. 2A). Cualquiera de los modelos se puede utilizar para seleccionar candidatos para biopsia de próstata, así como para asesorar al paciente. Es de destacar que la adición de otros predictores clínicos al% de PSA libre no dio como resultado una mejora del AUC. Además, el% de PSA libre mantuvo su capacidad discriminativa incluso cuando el análisis se restringió a hombres con hallazgos anómalos en el tacto rectal. Es necesario enfatizar que la restricción a niveles de tPSA ≤2.5 ng / mL disminuyó falsamente el valor predictivo de tPSA, ya que la restricción de una variable codificada continuamente a un rango estrecho disminuye sus capacidades predictivas. En estudios recientes, el tPSA irrestricto siguió siendo un predictor informativo del cáncer de próstata incluso en rangos bajos de tPSA14, 15. Por lo tanto, el tPSA sigue siendo la base de la detección precoz del cáncer de próstata. Sin embargo, su precisión se puede mejorar cuando también se considera el% de PSA libre.
Nuestras estimaciones del AUC corroboran los hallazgos de Thompson et al, quienes utilizaron el brazo de observación del PCPT para desarrollar un modelo que predice el cáncer de próstata en la biopsia.16 La herramienta arrojó un AUC de 0,70 en la población original y de 0,66 en una validación externa y proporcionó solo un AUC ligeramente más alto que el tPSA solo (0,68) .16, 17 Nuestros modelos multivariados mostraron AUC comparables (0,68-0,70). En relación con nuestro modelo, la inclusión de antecedentes familiares y raza, así como el uso de valores de PSA sin restricciones que oscilaron hasta 287 ng / ml dentro del PCPT pueden haber contribuido al buen desempeño del modelo de Thompson et al. En nuestro estudio no se dispuso de información sobre antecedentes familiares y, como la gran mayoría de hombres eran caucásicos, la variable raza no se analizó en nuestro grupo. La ventaja del modelo PCPT reside en su aplicabilidad a poblaciones de cribado. Por el contrario, la ventaja de nuestro modelo reside en su aplicabilidad a las poblaciones de referencia. Por tanto, ambos modelos son complementarios. Sin embargo, nuestros hallazgos, así como los de Thompson et al, demuestran que la predicción del cáncer de próstata en la biopsia en rangos bajos de PSA sigue siendo una tarea desafiante.
El valor del% de PSA libre en nuestra población corrobora el informe de Catalona et al y de otros investigadores, quienes también encontraron el% de PSA libre de gran utilidad para identificar pacientes con cáncer de próstata entre hombres con bajo tPSA (2,5 a 4 ng / mL) .18 El AUC en estos informes osciló entre 0,59 y 0,72,5, 9 Otros podrían mostrar que la combinación de tPSA con% de PSA libre, PSA libre y calicreína 2 humana mejoró significativamente las predicciones del resultado de la biopsia, especialmente en pacientes mayores.19 Nuestros datos también corroboran varios análisis previos que examinaron el rendimiento del% de PSA libre en la biopsia inicial, biopsia repetida y biopsia de saturación12, 20-22. En estos 3 análisis, el% de PSA libre representó el predictor más fuerte. La fuerza de nuestro estudio en relación con los estudios anteriores se relaciona con la consideración de valores muy bajos de tPSA (≤2.5 ng / mL), ya que otros se restringieron a valores de tPSA superiores a 2.0 ng / mL.5-7, 9, 23, 24 Por lo tanto, nuestros hallazgos pueden verse como una extensión de los informes anteriores, lo que amplía la prueba del% de utilidad de PSA libre en prácticamente todo el rango de valores de tPSA.
Dado que la detección de cáncer de próstata en tPSA ≤2,5 ng / ml puede resultar en la detección de cáncer de próstata clínicamente insignificante, exploramos las características patológicas de los cánceres que fueron tratados con prostatectomía radical en las instituciones participantes. El análisis demostró que, a pesar del rango favorable de tPSA, el 16,5% de los cánceres habían establecido extensión extracapsular o invasión de vesículas seminales. Además, el 35,6% de todos los pacientes sometidos a prostatectomía radical tenían una puntuación de Gleason patológica de 3 + 4 o superior (tabla 2).No hubo diferencia estadísticamente significativa en la patología de la biopsia entre los pacientes tratados con prostatectomía radical y los que solo fueron diagnosticados con cáncer de próstata, lo que sugiere que los pacientes tratados con prostatectomía radical podrían considerarse representativos de todo el grupo diagnosticado con cáncer de próstata. Desafortunadamente, el volumen de cáncer no estuvo disponible para todos los pacientes; por lo tanto, no se pudo proporcionar información sobre la posible importancia clínica de los cánceres detectados. A pesar de esto, la proporción sorprendentemente elevada de características patológicas desfavorables indica que los valores bajos de tPSA no son indicativos de un riesgo de cáncer de próstata inexistente ni de una patología de cáncer de próstata favorable.
Nuestro estudio no está exento de limitaciones. Debido a la naturaleza de la derivación de nuestra población, no se pudo identificar un patrón sistemático de derivación en pacientes con hallazgos anómalos en el tacto rectal. Es reconfortante que la mayoría de los pacientes incluidos en el estudio actual presentaran hallazgos anómalos en el tacto rectal (74%). Por lo tanto, la mayoría de las biopsias no se realizaron debido a hallazgos sospechosos en el tacto rectal. Además, nuestros análisis, que se limitaron a pacientes con hallazgos anómalos en el tacto rectal, indicaron el mismo AUC para el% de PSA libre (0,68 frente a 0,68) y una tasa similar de cáncer de próstata (19,3% frente a 23,0%), como se registró en todo el grupo. Nuestro conjunto de datos no proporcionó la velocidad del PSA o el tiempo de duplicación del PSA como predictores, lo que podría considerarse otra limitación. Estas 2 variables pueden representar herramientas útiles para la estratificación del riesgo de cáncer de próstata en rangos bajos de PSA, y una comparación directa entre el% de PSA libre y estas formas modificadas de PSA habría sido interesante25, 26.Sin embargo, informes previos sobre la velocidad del PSA demostraron que la velocidad del PSA no fue un predictor independiente de cáncer de próstata en la biopsia en pacientes con PCPT.16 En consecuencia, la velocidad del PSA no se incluyó en el modelo de Thompson et al.16 Además, la velocidad del PSA y el tiempo de duplicación del PSA son difíciles de calcular y requieren un seguimiento del PSA a largo plazo ‐Up.27 En consecuencia, esta información no estará disponible para los hombres que se presenten para su primera medición de PSA. La falta de una verdadera validación externa de los modelos es otra limitación. Un desarrollo de modelo en el conjunto de datos de Hamburgo y una validación del modelo en el conjunto de datos de Milán podrían haber sido una opción; sin embargo, debido al pequeño número de pacientes en el conjunto de datos de Milán, no se justificó una validación confiable. Por lo tanto, realizamos el desarrollo del modelo y la validación interna mediante bootstrapping solo en el conjunto de datos combinado. Por último, no se dispuso de una revisión patológica centralizada y no se puede excluir la variabilidad entre los centros. Sin embargo, es poco probable que una revisión patológica centralizada haya cambiado sustancialmente los resultados, ya que el criterio de valoración principal del estudio actual fue la detección del cáncer de próstata en la biopsia. A pesar de estas limitaciones, nuestro estudio proporciona importantes hallazgos novedosos relacionados con el cribado del cáncer de próstata y la detección temprana de hombres con tPSA ≤2,5 ng / ml.
Conclusiones
No se puede descartar el riesgo de cáncer de próstata en pacientes con tPSA ≤2,5 ng / mL. Los únicos predictores informativos de cáncer de próstata en la biopsia inicial en estos hombres son el% de PSA libre y el tacto rectal. Por lo tanto, se debe recomendar encarecidamente el uso rutinario de% de PSA libre en la detección del cáncer de próstata o en los esfuerzos de detección temprana para estratificar mejor la probabilidad de cáncer de próstata en la biopsia.