Publicado: 6 de marzo de 2014
Metabolismo de fármacos: la importancia del citocromo P450 3A4
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marzo de 2014
Mensajes clave
- CYP3A4 es responsable del metabolismo de más del 50% de los medicamentos.
- La actividad de CYP3A4 está ausente en los recién nacidos, pero alcanza los niveles de adultos alrededor del año de edad.
- El hígado y el intestino delgado tienen los niveles más altos de CYP3A4
- Algunas interacciones importantes de CYP3A4 se deben a la inhibición de las enzimas intestinales en lugar de hepáticas (p. ej., toronja).
- Existe una variabilidad considerable en la actividad de CYP3A4 en la población.
- Las mujeres tienen mayor actividad de CYP3A4 que los hombres.
- Los inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen claritromicina, eritromicina, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, verapamilo, sello de oro y pomelo.
- Inductores de CYP3A4 incluye fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan y glucocorticoides.
Las enzimas del citocromo P450 son esenciales para el metabolismo de muchos medicamentos y compuestos endógenos. La familia CYP3A es la subfamilia más abundante de las isoformas CYP en el hígado. Hay al menos cuatro isoformas: 3A4, 3A5, 3A7 y 3A43, de las cuales 3A4 es la más importante1.
El CYP3A4 contribuye a la desintoxicación de ácidos biliares, la terminación de la acción de las hormonas esteroides y la eliminación de fitoquímicos en los alimentos. y la mayoría de los medicamentos2,3.
Las hojas de datos en el sitio web de Medsafe (www.medsafe.govt.nz) y el formulario de Nueva Zelanda (www.nzf.org.nz) son fuentes útiles de información sobre interacciones medicamentosas individuales.
Cambios relacionados con la edad y diferencias de género
Los niveles fetales de expresión, contenido y actividad de CYP3A4 son muy bajos, pero parecen alcanzar los niveles de los adultos alrededor de un año de edad1.
Los estudios clínicos indican que las mujeres metabolizan los fármacos que son sustratos del CYP3A4 más rápidamente que los hombres (aumento del 20-30%) 4. Los análisis han mostrado niveles aproximadamente dos veces más altos de proteína CYP3A4 en muestras de tejido femenino en comparación con las muestras masculinas3,4.
Ubicación
CYP3A4 se localiza principalmente en el hígado y el intestino delgado y es el citocromo más abundante en estos órganos1. Sin embargo, los niveles de CYP3A4 en los intestinos no se correlacionan con los del hígado3.
Algunos medicamentos que son sustratos de CYP3A4 tienen una baja biodisponibilidad oral (pero no intravenosa) debido al metabolismo intestinal. La biodisponibilidad de estos sustratos cambia drásticamente por inhibición, inducción o saturación de CYP3A45.
Polimorfismos
La variabilidad poblacional de la actividad de CYP3A4 es extremadamente alta (> 100 veces) 3,6.
Se puede atribuir cierta variabilidad a la variación alélica. Un polimorfismo de un solo nucleótido descubierto recientemente (CYP3A4 * 22) parece estar asociado con una expresión y actividad disminuidas (1,7 a 5 veces menos). Sin embargo, la frecuencia de esta variante en alrededor del 2% de la población limita su contribución a la variabilidad general del CYP3A41,2,3.
Otro polimorfismo identificado es el CYP3A4 * 1B, que se produce con una frecuencia del 2 al 9%. en algunas poblaciones. Sin embargo, no se ha establecido un efecto funcional de esta variante3.
La expresión hepática e intestinal de CYP3A4 muestra una distribución unimodal de actividad que sugiere que la variabilidad de la población no se debe al polimorfismo genético de la enzima en sí2.
No obstante, existen indicios de una heredabilidad sustancial3. La variación en CYP3A4 entre individuos sanos es más probable que sea el resultado de diferencias en los mecanismos reguladores homeostáticos2.
Efecto de la enfermedad
En estados patológicos, la variabilidad inherente del metabolismo de los fármacos mediado por CYP3A4 es potencialmente exacerbado por muchos factores, incluyendo alteraciones en la hemodinámica hepática, función hepatocelular, nutrición, hormonas circulantes, así como interacciones fármaco-fármaco2,3.
También se ha reconocido cada vez más que los mediadores inflamatorios asociados con una variedad de los estados patológicos pueden tener efectos profundos en la expresión del gen CYP3A4.
Se ha observado que los pacientes con inflamación, en particular proteínas de fase aguda elevadas, como la proteína C reactiva (PCR), tienen la función CYP3A4 reducida2. Esto es clínicamente relevante en pacientes con cáncer porque los tumores pueden ser una fuente de citoquinas circulantes sistémicamente3.
La hipoxia sistémica aguda (p. Ej., En insuficiencia respiratoria o cardíaca crónica) parece regular al alza la actividad de CYP3A47.
Los informes de la actividad de CYP3A4 en niños críticamente enfermos mostraron un metabolismo de CYP3A4 significativamente más bajo1,8
Inhibición
CYP3A4 está sujeto a inhibición reversible y basada en mecanismos (irreversible).La última implica la inactivación de la enzima mediante la formación de intermediarios metabólicos que se unen irreversiblemente a la enzima y luego la inactivan6. Los efectos clínicos de un inactivador mecanicista son más prominentes después de múltiples dosis y duran más que los de un inhibidor reversible6.
Los medicamentos que son inhibidores potentes del CYP3A4 incluyen (pero no se limitan a) claritromicina, diltiazem, eritromicina, itraconazol, ketoconazol, ritonavir y verapamilo9.
Las interacciones medicamentosas comunes que involucran al CYP3A4 incluyen:
- claritromicina / eritromicina y simvastatina que provocan miopatía o rabdomiólisis10
- diltiazem / verapamil y prednisona que resulta en inmunosupresión causada por niveles elevados de prednisolona9.
Una forma de inhibición reversible ocurre debido a la competencia entre los sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, estrógeno y antidepresivos durante la fase lútea tardía del ciclo menstrual) 4.
Inducción
La actividad de CYP3A4 se induce a través del receptor X de pregnano (PXR), el receptor de androstano constitutivo (CAR), el receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPARα ) y probablemente el glu receptor de cocorticoides (GR) 3,11.
La magnitud de la inducción de CYP3A4 puede ser sustancial. La inducción se hace aparente más lentamente que la inhibición y se necesita más tiempo para que la inducción deje de afectar el metabolismo de los medicamentos. Por ejemplo, la inducción de CYP3A4 por la rifampicina tarda alrededor de seis días en desarrollarse y 11 días en desaparecer11.
La inducción normalmente da como resultado una disminución del efecto del medicamento. Sin embargo, puede conducir a un aumento de la toxicidad si el aumento del metabolismo del compuesto original se acompaña de un aumento de la exposición a un metabolito tóxico11.
Los medicamentos que son inductores potentes incluyen fenobarbital, fenitoína y rifampicina9. Muchos glucocorticoides en uso clínico también inducen CYP3A4. Algunos pesticidas organoclorados, como el diclorodifeniltricloroetano y la endrina, también inducen el CYP3A411.
Interacciones entre hierbas y alimentos
Los suplementos dietéticos y los alimentos populares que tienen un alto riesgo de interacción con medicamentos metabolizados por el CYP3A4 incluyen (pero no se limitan a) lo siguiente.
Sello de oro
Sello de oro (Hydrastis Canadensis) a menudo se toma para tratar de prevenir resfriados comunes e infecciones del tracto respiratorio superior. Se ha informado que reduce la actividad mediada por CYP3A en un 88%, equivalente a la observada con claritromicina12.
Pimienta negra
La pimienta negra (Piper nigrum) se ha utilizado como aromatizante y medicamento. Cuando se utiliza para aromatizar alimentos, no es probable que afecte al metabolismo de la mayoría de los medicamentos12. Sin embargo, el uso excesivo o el uso en suplementos dietéticos (piperina o piperamidas superiores a 10 mg) puede producir interacciones clínicamente significativas, incluida la inhibición de CYP3A412.
Schisandra
Preparaciones de frutos de vides leñosas de Las especies de Schisandra se utilizan en la medicina tradicional china, japonesa y rusa, a menudo como agentes hepatoprotectores12. Los datos clínicos actualmente disponibles sugieren fuertemente que los extractos de Schisandra presentan un riesgo significativo de elevar los niveles sanguíneos de medicamentos que son sustratos de CYP3A12.
Hierba de San Juan
Se utiliza por su actividad antidepresiva. El principio activo es la hiperforina, el activador conocido más potente de PXR12. Los estudios clínicos han demostrado que los productos que contienen menos del 1% de hiperforina tienen menos probabilidades de producir interacciones12. Sin embargo, la mayoría de los productos contienen un 3% de hiperforina12.
Pomelo
El pomelo (todas las fuentes) es un potente inhibidor del CYP3A4 intestinal que se ha propuesto interactuar con más de 44 medicamentos y provocar efectos adversos graves13.
Los profesionales sanitarios deben preguntar a los pacientes sobre el uso de medicamentos complementarios y alternativos cuando consideren el uso de un medicamento alterado por CYP3A4.
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