Manejo del prurito en la enfermedad hepática crónica

Resumen

Antecedentes. Sigue habiendo incertidumbre sobre el tratamiento ideal del prurito en la enfermedad hepática crónica. El objetivo de este estudio fue recopilar la información más reciente sobre el tratamiento basado en la evidencia del prurito en la enfermedad hepática crónica. Metodología. Se realizó una búsqueda bibliográfica sobre el prurito en la enfermedad hepática crónica utilizando los sistemas de base de datos Pubmed y Embase utilizando los términos MeSH «prurito», «enfermedad hepática crónica», «enfermedad hepática colestásica» y «tratamiento». Resultados. Se describe la comprensión actual de la fisiopatología del prurito, además de detallar la investigación sobre las opciones de tratamiento contemporáneas de la afección. Estos tratamientos médicos van desde sales biliares, rifampicina y antagonistas de los receptores de opioides hasta antihistamínicos. Conclusión. La carga del prurito en los pacientes con enfermedad hepática persiste y, aunque es un síntoma común, puede ser difícil de manejar. En los últimos años se han realizado más estudios sobre la etiología y el tratamiento de la enfermedad. No obstante, el prurito sigue siendo poco conocido y muchos pacientes continúan sufriendo, lo que reitera la necesidad de realizar más investigaciones para mejorar nuestra comprensión de la etiología y el tratamiento de la afección.

1. Introducción

El prurito o picazón es un síntoma común que se observa en varias enfermedades. Es una desagradable sensación de irritación de la piel. El prurito se puede clasificar además como localizado o generalizado según el área afectada y agudo o crónico según la duración del síntoma. El prurito crónico se define como la presencia de prurito durante más de 6 semanas. El prurito asociado con enfermedad hepática se ha descrito bien ya en el siglo II a. C. cuando el médico griego Areteo el Capadocio observó una asociación entre el prurito y la ictericia. El prurito es una característica clínica común que se observa en la mayoría de las enfermedades hepáticas, pero con especial frecuencia en la enfermedad hepática colestásica. La enfermedad hepática colestásica se puede clasificar además en enfermedad intrahepática y extrahepática. El prurito crónico se observa con mayor frecuencia en enfermedades colestásicas intrahepáticas como cirrosis biliar primaria (CBP), colestasis intrahepática del embarazo, hepatitis B y C crónicas, colestasis intrahepática familiar y síndrome de Alagille. Sin embargo, el prurito también se observa en enfermedades hepáticas colestásicas extrahepáticas, como la colangitis esclerosante primaria (CEP) y el cáncer de cabeza de páncreas.

El prurito constituye una gran carga sintomática para quienes padecen enfermedades hepáticas. Una encuesta reciente informó que el prurito ocurre en el 69% de los pacientes con CBP y, para el 75% de estos pacientes, el prurito estaba presente antes del diagnóstico de CBP, lo que posiblemente sugiera prurito como criterio diagnóstico. El prurito en la CBP puede ser muy debilitante, ya que aproximadamente el 65% de los pacientes con CBP informan que la comezón se produce especialmente durante la noche, lo que afecta el sueño. En algunos pacientes con CBP, el prurito empeora después de las comidas y antes de la menstruación. La colestasis, el prurito y la ictericia son las principales características clínicas de la colestasis intrahepática familiar progresiva. Además, del 15 al 31% de los pacientes con hepatitis C se quejan de prurito crónico. En todos estos casos, el prurito en la hepatopatía crónica tiende a ser generalizado, crónico, intermitente y de diversa gravedad. Afecta negativamente la calidad de vida del paciente al interrumpir con frecuencia el sueño, sus actividades diarias y sus relaciones personales. También puede provocar depresión e incluso intenciones suicidas en casos extremos. Debido a la naturaleza subjetiva del prurito, existe una dificultad adicional para determinar su gravedad y tratarlo. Debido a la etiología incompleta y a los diversos tratamientos disponibles para el prurito, sigue habiendo ambigüedad con respecto al enfoque ideal para el tratamiento de esta afección. A la luz de esto, esta revisión tuvo como objetivo recopilar toda la literatura publicada sobre la fisiopatología y el tratamiento del prurito en la enfermedad hepática crónica para abordar este problema.

2. Metodología

Se realizó una búsqueda bibliográfica sobre el prurito en la enfermedad hepática crónica utilizando los sistemas de base de datos Pubmed y Embase utilizando los términos MeSH «prurito», «enfermedad hepática crónica», «enfermedad hepática colestásica» y «tratamiento». Esto se resume en la figura complementaria 1 del Material complementario disponible en línea en http://dx.doi.org/10.1155/2015/295891.

2.1. Criterios de elegibilidad

Se seleccionaron todos los estudios prospectivos y retrospectivos que reclutaron pacientes de cualquier edad e identificaron prurito mediante evaluación clínica. Los estudios relevantes debían tener un seguimiento longitudinal de al menos 24 horas de duración e informar sobre la fisiopatología, el tratamiento o los resultados. Los artículos se restringieron únicamente a pacientes con enfermedad hepática crónica.

2.2. Fuentes de información y estrategia de búsqueda

En enero de 2014 se realizó una búsqueda sistemática utilizando motores de búsqueda PubMed / Medline y OVID.La búsqueda inicial se realizó utilizando la búsqueda MESH de «prurito» y «enfermedad hepática» y frases clave como se enumeran en la Figura 1 complementaria. Para capturar la literatura más reciente en el campo y asegurar que nuestro análisis se basa en conjuntos de datos contemporáneos, el tiempo El período de búsqueda bibliográfica se limitó a los últimos 20 años (enero de 1994 a enero de 2014). Los resultados de los artículos centrados en la gestión se limitaron a artículos centrados en sujetos humanos y en el idioma inglés.

2.3. Selección de estudios

Se examinaron los resúmenes y se seleccionaron los artículos relevantes que cumplían con los criterios anteriores. Las búsquedas fueron realizadas por los autores que verificaron de forma independiente los títulos y resúmenes con los criterios de elegibilidad y posteriormente obtuvieron versiones de texto completo de todos los artículos potencialmente relevantes, que luego se consideraron para su inclusión final.

3. Resultados

3.1. Fisiopatología

Se desconoce la patogenia exacta del prurito en la enfermedad hepática crónica; sin embargo, se han sugerido varias hipótesis. El prurito inducido por determinadas sustancias conocidas como pruritógenos es una de las teorías implicadas. Se han identificado varios pruritógenos a lo largo de los años. La «teoría de las sales biliares» propone las sales biliares como pruritógeno. La enfermedad hepática colestásica aumenta los niveles de sales biliares que se acumulan debajo de la piel y causan picazón. Esta teoría está respaldada por estudios que muestran que la ingestión de sales biliares en pacientes colestásicos empeora el prurito y la inyección intradérmica de sales biliares causa prurito en personas sanas. Además, cuando la bilis se extrae mediante drenaje nasobiliar o derivación biliar externa parcial en un paciente colestásico, el prurito se reduce significativamente. Sin embargo, todavía no existe una correlación establecida entre la concentración de sales biliares y la gravedad del prurito Además, no todos los pacientes colestásicos con niveles elevados de sales biliares experimentan prurito y, además, el prurito también ocurre en pacientes con niveles normales de sales biliares.

La histamina también es uno de los fuertes contendientes como pruritógeno en prurito colestásico. Los niveles elevados de histamina se encuentran en quienes padecen prurito colestásico; sin embargo, De nuevo, no existe una correlación entre las concentraciones de histamina y la gravedad del prurito, y los antihistamínicos a menudo son ineficaces para tratar el prurito en este entorno. Los opioides, la serotonina y las hormonas sexuales femeninas se han relacionado con la etiología del prurito. Se informan niveles elevados de opioides endógenos en la enfermedad hepática crónica y se ha demostrado que el tratamiento con un antagonista opioide reduce el prurito. Se cree que la serotonina induce prurito al alterar la percepción del prurito, por lo que se ha informado que los inhibidores de la recaptación de serotonina como la sertralina son eficaces para controlar el prurito.

La influencia hormonal femenina sobre el prurito colestásico se observa en diferentes enfermedades hepáticas. El prurito colestásico intrahepático del embarazo es autolimitado y a menudo se resuelve después del embarazo. Además, los síntomas de la cirrosis biliar primaria preexistente y de las mujeres que padecen colangitis esclerosante primaria a veces pueden empeorar durante el embarazo cuando hay un aumento de las hormonas sexuales femeninas. Generalmente, el aumento de la sensación de picazón es evidente durante el embarazo y en mujeres que toman terapia de reemplazo hormonal.

Investigaciones recientes sobre el prurito colestático han identificado otro pruritógeno llamado ácido lisofosfatídico (LPA). El ácido lisofosfatídico es un fosfolípido que afecta una variedad de funciones celulares. La autotaxina (ATX) es una enzima que escinde la lisofosfolipasa para formar LPA. Tanto los niveles de LPA como de autotaxina están elevados en pacientes con prurito colestásico. Además, los estudios en ratones revelan que las inyecciones intradérmicas de LPA producen una inducción de prurito dependiente de la dosis. Se cree que el receptor de Pregnane X (PXR), que es un receptor de esteroides nucleares, tiene un papel vital en la síntesis de ATX; sin embargo, el mecanismo aún no está claro. Los estudios in vitro han demostrado que el agonista de PXR rifampicina reduce la síntesis de ATX y, por tanto, reduce el prurito.

En términos de la transducción de la sensación de prurito, existen dos teorías principales. La primera es la teoría de la intensidad, que propone que las mismas vías neuronales transportan los estímulos tanto del picor como del dolor. Como resultado, un estímulo más débil da una percepción de picazón y un estímulo incrementado da la percepción de dolor. La segunda es la teoría de la especificidad, que sugiere que un grupo diferente de nervios transporta la percepción del dolor y la picazón por separado y factores como la genética, la dieta y el entorno pueden ser responsables de la susceptibilidad variable al prurito entre individuos.

3.2. Manejo del prurito

Ha habido una gran cantidad de trabajo que investiga las posibles opciones de tratamiento para el prurito en el contexto de una enfermedad hepática crónica. Estos tratamientos médicos van desde sales biliares, rifampicina y antagonistas de los receptores opioides hasta antihistamínicos.Además, el tratamiento no farmacológico, como los humectantes de la piel, evitar los irritantes de la piel y evitar los ambientes calientes, también puede resultar muy beneficioso para reducir el prurito.

Las resinas de sales biliares como la colestiramina suelen ser el tratamiento de primera línea para el prurito en enfermedad colestásica. Varios estudios han demostrado la eficacia de las resinas de sales biliares en el control de los síntomas del prurito. La colestiramina es un medicamento eficaz con efectos secundarios mínimos, que incluyen malestar gastrointestinal, sabor desagradable y, en raras ocasiones, malabsorción de grasas. El ácido ursodesoxicólico (AUDC) es uno de los ácidos biliares que ha demostrado mejorar la ictericia, mejorar la ascitis y mejorar la función hepática en la cirrosis biliar primaria; sin embargo, tiene pocos beneficios sobre el prurito. Sin embargo, es muy eficaz en la colestasis intrahepática del embarazo (PIC) y, por lo tanto, el AUDC actualmente solo está indicado en el tratamiento de la PIC a la luz de un ensayo de control aleatorio reciente que mostró que el AUDC mejora el prurito y es seguro de usar durante el embarazo. Investigaciones más recientes han explorado los receptores nucleares del farnesoide X para mantener la homeostasis en la síntesis de ácidos biliares y los agonistas del receptor farnesoide X pueden llegar a ser una próxima opción de tratamiento para la CBP.

La rifampicina es otra opción de tratamiento eficaz para el prurito colestásico, especialmente en prurito refractario al tratamiento y en colestasis maligna. Un metaanálisis reciente de ensayos controlados aleatorios destacó la seguridad de la rifampicina en el tratamiento del prurito colestásico. Sin embargo, sigue siendo necesario realizar un seguimiento periódico de los análisis de sangre en los pacientes en tratamiento con rifampicina debido al riesgo de hepatotoxicidad. Los antagonistas de los receptores μ-opioides como la naloxona o la naltrexona también han demostrado ser eficaces en el tratamiento del prurito colestásico. Sin embargo, la reacción de abstinencia de opiáceos es uno de los efectos secundarios comunes y, por lo tanto, esta opción de tratamiento debe evitarse en pacientes con problemas de adicción a las drogas. También debe evitarse en pacientes con hepatitis aguda e insuficiencia hepática. Finalmente, en un ensayo controlado con placebo, el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, sertralina, demostró ser más efectivo que el grupo placebo para controlar el prurito.

Contrariamente a la doctrina establecida, una revisión reciente ha demostrado que los antihistamínicos tópicos no son muy eficaz en el tratamiento del prurito. Todavía existen nuevas opciones terapéuticas emergentes para el tratamiento del prurito en pacientes que permanecen refractarios a los tratamientos antes mencionados. Aunque se necesitan más pruebas para probar su eficacia. La diálisis de albúmina utilizando un sistema de recirculación de adsorbente molecular es uno de ellos. Un análisis multicéntrico concluyó que la diálisis fue significativamente efectiva en el manejo del prurito. De manera similar, se sugiere la plasmaféresis como una opción de tratamiento para la cirrosis biliar primaria en mujeres embarazadas.

Existen varios otros agentes potencialmente útiles en el tratamiento del prurito asociado a enfermedad hepática crónica, pero hasta la fecha solo se han limitado a casos aislados informes y series a pequeña escala, por lo que no se pueden recomendar. Sin embargo, estos se analizan aquí para que sean completos e incluyen talidomida, ondansetrón, fenobarbital y estanozolol. La talidomida es un ejemplo de un agente antipruriginoso primario que se ha mostrado prometedor en la esclerosis biliar primaria. Sus efectos secundarios pueden incluir somnolencia significativa, lo que sugiere un mecanismo depresor central subyacente a su acción. El ondansetrón es un antagonista del subtipo del receptor 5-HT3 de serotonina que es eficaz en el tratamiento de las náuseas y los vómitos. Aunque generalmente se tolera bien con pocos efectos secundarios, solo hay evidencia anecdótica que respalda su uso en el prurito de la enfermedad hepática crónica y los estudios han proporcionado resultados mixtos. De manera similar, el fenobarbital o fenobarbitona es un barbitúrico de acción prolongada y también se ha investigado para reducir el prurito en la enfermedad hepática crónica; sin embargo, tampoco parece tener un efecto beneficioso claro. El estanozolol es un esteroide anabólico sintético derivado de la dihidrotestosterona. Aunque alivia el prurito, también empeora la colestasis, por lo que no se puede recomendar.

4. Discusión

Los médicos a menudo subestiman el impacto del prurito en la calidad de vida de los pacientes que padecen insuficiencia hepática crónica. Aunque la gravedad del prurito varía entre los pacientes, puede tener implicaciones importantes en la salud mental y el bienestar psicológico del paciente. La escasez de literatura clínica que aborde el prurito en pacientes hepáticos demuestra la falta de investigación centrada en el tema y, a su vez, destaca la dificultad que enfrenta el médico cuando se enfrenta a pacientes con prurito resistentes al tratamiento.

La fisiopatología subyacente es poco claro y es probable que sea el resultado de una serie de vías complejas interrelacionadas con etiologías multifactoriales.La Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) ha establecido pautas para la evaluación clínica inicial, la investigación y el tratamiento del prurito en las enfermedades hepáticas colestásicas. El enfoque del tratamiento debe ser escalonado, comenzando con los agentes simples enumerados anteriormente y luego escalando a tratamientos más experimentales en los casos resistentes. Un enfoque apropiado sería comenzar con AUDC y luego colestiramina seguida de rifampicina y naltrexona y, si los síntomas persisten, esto puede ser seguido por terapias como sertralina. Las terapias experimentales como la terapia con luz UVA / B u otras terapias con medicamentos experimentales pueden reservarse para los casos resistentes a la terapia convencional.

Por lo tanto, está claro que, debido a una fisiopatología poco conocida, no existe un único tratamiento ideal. para todos los pacientes con enfermedad hepática crónica que padecen prurito. Aunque hay varias opciones de tratamiento disponibles, lograr un control óptimo de los síntomas puede requerir un proceso de prueba y error para encontrar el mejor régimen para cada paciente. No obstante, a pesar de los tratamientos disponibles, es posible que una pequeña cantidad de pacientes no responda a ninguna terapia y este grupo puede requerir un trasplante de hígado, incluso en ausencia de insuficiencia hepática, para tratar sus síntomas.

Esta revisión se restringió a la publicación literatura en el idioma inglés y se limita a los criterios de elegibilidad descritos en la sección de métodos. Debido a la heterogeneidad de los resultados medidos en la bibliografía y al amplio alcance de esta revisión, no fue posible realizar un análisis cuantitativo. No obstante, se han presentado las conclusiones generales de la base de pruebas actual. El futuro de la investigación experimental en este campo se centrará en agentes novedosos en el tratamiento del prurito; sin embargo, la investigación básica para comprender la etiología subyacente y la señalización del prurito es fundamental para el progreso farmacológico en este campo. No obstante, también existe una clara necesidad de un trabajo centrado en estudios de fase III y IV que comparen la eficacia clínica de agentes establecidos y combinaciones de los mismos en diferentes etiologías de enfermedad hepática y diferentes subgrupos de pacientes con el fin de fortalecer la base de evidencia sobre la que se pueden establecer guías clínicas .

5. Conclusión

La carga del prurito en pacientes con enfermedad hepática persiste y, aunque es un síntoma común, puede ser difícil de manejar. A pesar de que existe una gran cantidad de investigaciones sobre la etiología y el tratamiento de la afección, el prurito sigue siendo poco conocido y muchos pacientes continúan sufriendo. Lo que se conoce se ha presentado en esta revisión, pero el campo requiere una investigación científica básica continua para ayudar a ampliar nuestro conocimiento de la etiología del prurito y más investigación clínica sobre las opciones de tratamiento para ayudar a mejorar la calidad de vida de los pacientes con enfermedad hepática crónica.

Aprobación ética

No se requirió aprobación ética para este trabajo.

Conflicto de intereses

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses.

Contribución de los autores

Angeline Bhalerao y Gurdeep S. Mannu contribuyeron por igual.

Materiales complementarios