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La lipoproteína (a), o Lp (a), es una partícula distintiva con dos componentes: un núcleo de lipoproteína que se asemeja a LDL, junto con una capa que contiene apolipoproteína (a) o apo (a). También se distingue por haber sido considerado una de las últimas fronteras en el manejo de lípidos, y por una buena razón. Los niveles elevados de Lp (a) en sangre se deben principalmente a variaciones genéticas en el gen LPA que codifica la apo (a) y no pueden reducirse con la dieta, el ejercicio o las terapias actuales para reducir los lípidos.
Un doble golpe
«Al combinar los efectos ateroscleróticos de LDL con los efectos protrombóticos de apo (a), la Lp (a) elevada esencialmente produce un doble golpe de efectos aterotrombóticos nocivos a los individuos afectados», explica Steven Nissen, MD , Director Académico del Heart & Vascular Institute de Cleveland Clinic.
Esos efectos se manifiestan como un mayor riesgo, y a menudo un curso acelerado, de enfermedades cardiovasculares, sobre todo infarto de miocardio (IM) prematuro, tromboembolismo venoso y estenosis aórtica calcificada.
Curiosamente, a pesar del progreso en la reducción de LDL-C durante las últimas tres décadas, sigue habiendo un subconjunto de pacientes cuyos niveles de LDL-C no disminuyen caen como se esperaba después de una terapia óptima con estatinas u otros medicamentos para reducir los lípidos icaciones. En algunos de estos casos de la llamada resistencia a las estatinas, el culpable es un nivel muy alto de Lp (a), que contribuye a los niveles medidos en laboratorio de LDL-C.
Alcance y escala de la riesgo
Se considera que los niveles normales de Lp (a) son inferiores a 25 mg / dl, con un riesgo significativo de episodios aterotrombóticos que comienzan en niveles entre 50 y 70 mg / dl y aumentan a partir de entonces. Y ese riesgo no es en absoluto raro: 64 millones de residentes de EE. UU. Tienen un nivel de Lp (a) de 60 mg / dL o más. Más de 3 millones tienen niveles de 180 mg / dL o más, lo que confiere riesgos extremadamente altos.
A pesar de los riesgos clínicos tan importantes y generalizados, los niveles de Lp (a) se miden con poca frecuencia en la práctica clínica, principalmente porque Hasta la fecha, no ha habido farmacoterapias eficaces para reducir la Lp (a). Eso incluye las estatinas, que en realidad pueden elevar ligeramente los niveles de Lp (a).
Sin embargo, es probable que esta ausencia de terapias termine pronto, gracias a uno o más enfoques de silenciamiento de genes para la reducción de Lp (a) ahora bajo investigación.
Adopción de un enfoque de oligonucleótidos antisentido
El enfoque más avanzado implica la terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO) y es el foco de un ensayo internacional de fase 3 recientemente lanzado con Cleveland Clinic como centro coordinador, el Dr. Nissen como presidente del estudio y el Jefe de la Co-Sección de Cardiología Preventiva de la Clínica Cleveland, Leslie Cho, MD, como investigador principal.
«El enfoque de ASO para el silenciamiento génico involucra ADN monocatenario que se une al ARN mensajero, que posteriormente se degrada para que el mensaje para producir apo (a) nunca se transmita ”, explica el Dr. Nissen (ver figura).“ Es como si estuviera desactivando el gen LPA responsable de la Lp elevada ( a) niveles ”.
Figura. Mecanismo de acción de la terapia antisentido con Lp (a). El oligonucleótido antisentido (ASO) es una hebra similar al ADN que se combina con el ARN mensajero responsable de la producción de apolipoproteína (a) o Apo (a). El complejo de Apo (a) y ASO es posteriormente degradado por RNasas. En ausencia de Apo (a), la partícula Lp (a) no se puede ensamblar y los niveles circulantes caen hasta un 80%.
Señala que la terapia ASO especializada, conocida como APO (a) -LRx está conjugado con N-acetil-galactosamina (GalNAc3), un ligando eficaz para el receptor de asialoglicoproteína en la superficie de los hepatocitos. «Este enfoque ayuda a que la terapia se acumule en el hígado para que no resida mucho en la circulación, lo que minimiza los posibles efectos adversos», dice.
La conjugación con GalNAc3 aumentó la potencia de la terapia hasta 30- duplicar el del ASO original, lo que permite una dosificación mucho más baja y una tolerabilidad mejorada. En los datos del ensayo de fase 2 recientemente publicados en 286 pacientes (N Engl J Med.2020; 382: 244-255), 20 mg de APO (a) -LRx una vez a la semana redujo los niveles plasmáticos de Lp (a) en una media del 80% sin problemas de seguridad notables.
Un ensayo de resultados clínicos de cuatro años
El nuevo ensayo de fase 3 que realizó el Dr. Nissen está presidiendo, conocido como Lp (a) HORIZON (NCT04043552), tiene como objetivo evaluar definitivamente la eficacia y seguridad de APO (a) -LRx entre 7.680 pacientes en todo el mundo. Los participantes habrán establecido enfermedad de las arterias coronarias y caerán en uno de dos Lp ( a) estratos: ≥70 mg / dL y ≥90 mg / dL.Recibirán una terapia de base óptima, incluidas estatinas, y serán asignados al azar a cuatro años de terapia con placebo o APO (a) -LRx 80 mg administrados por inyección subcutánea una vez al mes.
Lp (a) HORIZON es un ensayo de resultados, en el que la medida principal es el tiempo transcurrido hasta la primera aparición del criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o revascularización coronaria urgente que requiera hospitalización. Los resultados se evaluarán para ambos estratos de niveles basales de Lp (a) (≥70 y ≥90 mg / dL). Se espera que el estudio finalice en 2024.
«Este es un ensayo con enormes implicaciones para la salud pública», señala el Dr. Nissen. «La reducción de Lp (a) representa de hecho una de las últimas fronteras en el manejo de lípidos. Somos optimistas a medida que avanza esta investigación ”.
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