HopkinsMedicine (Español)

A principios de 2016, Loughran se encontró en la oficina de Johns Hopkins de Mohammad Khoshnoodi, profesor asistente de neurología. Aquí, por fin, recibió un minucioso estudio. «El Dr. Khoshnoodi hizo un análisis de sangre mucho más extenso que cualquier otra persona», dice Loughran. «Hizo estudios de conducción nerviosa para ver si tenía daños en los nervios de fibras grandes, lo cual no fue así. Y tomó tres biopsias de piel de mi pierna «. La idea de que se extraigan muestras de piel sonaba extraña al principio, dice Loughran. Pero si eso era lo que se necesitaba, estaba listo.

La técnica de usar biopsias de piel para evaluar la neuropatía periférica fue pionera en Johns Hopkins a principios de la década de 1990 por Justin McArthur, quien ahora preside el Departamento de Neurología, y el fallecido John Griffin, uno de los neurólogos más conocidos en la historia de Johns Hopkins. Una de las principales ventajas de estas biopsias es que permiten una medición objetiva y cuantificable del daño nervioso. Se pueden tomar secuencialmente de los mismos sitios durante un período de meses o años, lo que permite a los investigadores ver exactamente cómo cambian los nervios de un paciente y sus estructuras de soporte con el tiempo, y cómo ese daño neurológico se ve afectado por cambios en la condición subyacente del paciente (ya sea que sea diabetes, exposición a quimioterapia u otra cosa).

Las biopsias de piel secuenciales se han convertido en una herramienta cada vez más poderosa para descubrir los misterios de la neuropatía. La primavera pasada, Khoshnoodi y cinco colegas de Johns Hopkins publicaron un estudio muy discutido en JAMA Neurology que ofrecía algunos hallazgos provocativos. El estudio consideró biopsias de piel que se tomaron secuencialmente de 52 pacientes con neuropatía en Johns Hopkins entre 2002 y 2010, junto con biopsias de 10 voluntarios sanos con fines de comparación.

El primer hallazgo sorprendente del estudio fue que los pacientes con la alteración de la regulación de la glucosa, una afección a menudo conocida como prediabetes, hizo que sus neuropatías progresaran tan agresivamente como los pacientes con diabetes en toda regla. El segundo hallazgo fue que el daño a los nervios aumentó con la misma rapidez en los sitios de la parte superior de los muslos de los pacientes que en los dedos de los pies y los pies de los pacientes, donde realmente percibían sus síntomas.

«Este estudio refuerza la idea de que la neuropatía temprana tiende a progresar «, dice Michael Polydefkis 93, profesor de neurología y autor principal del artículo.» Los médicos de atención primaria siempre deben tomarlo en serio, incluso si el paciente solo está hablando de un ligero entumecimiento «.

El hecho de que la prediabetes puede causar neuropatías tan graves como la diabetes en toda regla es relativamente bien conocido entre los neurólogos y endocrinólogos, dice Khoshnoodi, pero no es lo suficientemente apreciado por los médicos de atención primaria generalistas. El estudio de biopsia de piel secuencial debería ser una llamada de atención, dice. «Si esperamos hasta que estos pacientes tengan neuropatía de fibras grandes, hemos perdido innecesariamente tiempo y función nerviosa», dice. «Esta es una razón más para ser agresivos en cuanto al control de los niveles de glucosa de los pacientes».

Si no se atiende, dice Polydefkis, la neuropatía periférica puede avanzar a tipos más graves de disfunción neurológica, incluidos problemas de equilibrio, regulación de la presión arterial y dificultades para caminar. En este estudio, 14 de 52 pacientes con neuropatía de fibras pequeñas progresaron a neuropatía leve de fibras grandes, lo que significa que sus reflejos de tobillo se redujeron y eran menos sensibles a las vibraciones de un diapasón. Estos problemas suelen ser el preludio de déficits más graves en el movimiento y la sensación.

Aunque Loughran llegó a Johns Hopkins demasiado tarde para participar en ese estudio de biopsia de piel secuencial en particular, las tres muestras tomadas de su tobillo confirmaron que su piel tenía una densidad significativamente reducida de nervios de fibras pequeñas, el signo clásico de la neuropatía periférica de fibras pequeñas.

Loughran dice que estaba agradecido de tener un diagnóstico definitivo después de meses de confusión y ansiedad. Si bien actualmente no existen tratamientos que reviertan fácilmente la neuropatía en la situación de Loughran, el dolor de la neuropatía periférica se puede aliviar con varias combinaciones de medicamentos anticonvulsivos, antidepresivos y analgésicos opioides.

Ninguno de esos medicamentos pueden curar la afección o incluso retrasar su progresión. Lo que puede retardar la progresión de la neuropatía, al menos para muchos pacientes, es la corrección de la causa subyacente. Si la neuropatía del paciente es causada principalmente por diabetes o prediabetes, el control estricto de los niveles de glucosa en sangre a través de la dieta, el ejercicio y la medicación puede ser suficiente. Si la neuropatía es causada por una deficiencia de vitamina B12, generalmente es fácil de corregir. Si la quimioterapia es la mala, es posible que el paciente y su oncólogo quieran considerar un cambio de tratamiento.

«Las biopsias de piel pueden decirnos exactamente cuánta neuropatía tiene usted, pero no nos dicen nada. sobre la causa ”, dice Ahmet Hoke, profesor de neurología y otro de los autores del estudio.“ El análisis de sangre se vuelve clave.El análisis de sangre nos ayuda a establecer la etiología «.

En el caso de Loughran, el análisis de sangre sugirió fuertemente prediabetes. Está actuando en consecuencia. «He eliminado los refrescos», dice, «y estoy tratando de volver a hacer ejercicio».

Para muchos pacientes, ese último paso es más fácil de decir que de hacer. «Les decimos que hagan ejercicio», dice Polydefkis, «pero el ejercicio puede ser intolerable debido al dolor ardiente y las descargas eléctricas en los pies. Por eso es tan importante encontrar la combinación correcta de medicamentos para controlar los síntomas de la neuropatía. Esos medicamentos no curarán la neuropatía, pero permitirán que los pacientes sean más activos, lo que a su vez ayuda a controlar la glucosa cuando la diabetes es un factor «. La natación y otros ejercicios que no soportan peso son a menudo las mejores opciones, agrega Polydefkis.

Hoke señala que el estudio de biopsia de piel secuencial también arrojó luz sobre la pregunta aún no resuelta de por qué exactamente la diabetes y la prediabetes tienden a dañar la piel. nervios Algunas teorías han enfatizado el hecho de que las neuronas sensoriales más largas, que se extienden desde la columna hasta los dedos de los pies, tienen enormes necesidades metabólicas debido a sus proporciones extremas de superficie a volumen. Las disfunciones metabólicas asociadas con la diabetes, según esta teoría, dificultan que las neuronas largas equilibren sus necesidades energéticas y, finalmente, dejan de funcionar correctamente. Otros científicos han enfatizado un modelo más simple y mecánico. La diabetes, dicen, daña lentamente los vasos sanguíneos que suministran oxígeno y nutrientes a los nervios. La neuropatía diabética, desde este punto de vista, es principalmente un problema de la vasculatura.

Los estudios de Johns Hopkins tienden a apoyar la teoría metabólica, dicen Hoke y Polydefkis (aunque ambos agregan que vascular los problemas probablemente contribuyan). «Lo que es tan interesante», dice Hoke, «es que vemos un daño que es tan malo en la prediabetes como en la diabetes. Eso sugiere que no es la cantidad total de glucosa lo que está causando la neuropatía, sino que son las rápidas fluctuaciones en los niveles de glucosa. Hay algo en esas fluctuaciones que las células nerviosas no pueden tolerar «.

¿Qué pasa con los pacientes a los que se les ha diagnosticado diabetes o prediabetes pero que no presentan ningún síntoma de neuropatía? «Si estuviera en esa situación, estaría alerta», dice Polydefkis. «Hay razones para creer que ya se está produciendo daño nervioso en estos pacientes. Sería muy cuidadoso al tratar de mantener estables mis niveles de glucosa «.

La historia de Howell Todd comenzó de manera muy parecida a la de Loughran. Se jubiló como presidente de la universidad en 2001 y se mudó a una granja de 55 acres en la zona rural de Tennessee. Esperaba pasar sus días leyendo y cultivando. Sin embargo, no mucho después de jubilarse, comenzó a notar un extraño hormigueo en los pies cuando hacía ejercicio en su entrenador elíptico.

«Al principio, era simplemente incómodo», dice. «Luego, comenzó a sentirse incómodo». Progreso. Llegó al punto en que me despertaba a las 2:30 de la mañana con los pies en llamas ”.

En 2012, voló a Johns Hopkins para un examen. Al igual que Loughran, a Todd le hicieron biopsias de piel que indicaban claramente una neuropatía periférica. Sin embargo, a diferencia de Loughran, Todd resultó no tener una causa subyacente identificable: ni diabetes ni prediabetes, ni hiperlipidemia, ni deficiencia de B12. El suyo es uno de aproximadamente el 20 por ciento de los casos de neuropatía periférica que se clasifican como idiopáticos.

Estos son los casos que Polydefkis encuentra más frustrantes. Todo lo que puede hacer como neurólogo es sugerir medicamentos para controlar los síntomas. (Recomendó que Todd comenzara un régimen diario de pregabalina y tramadol, una combinación que Todd dice que le ha servido bien durante cuatro años).

Todd dice que está contento de haber hecho el viaje a Johns Hopkins, incluso si no hay una cura milagrosa a la mano. «El Dr. Polydefkis tenía un trato excelente junto a la cama», dice. «Él y todos los que estaban allí se tomaron el tiempo para hablar conmigo. Cumpliré 73 años este otoño y todavía puedo hacer trabajos de mantenimiento en la granja, siempre que cuide mis límites. No creo que hubiera podido hacerlo sin los medicamentos que sugirió ”.

Si bien actualmente no existen tratamientos que reviertan fácilmente la neuropatía periférica, los investigadores de Johns Hopkins están analizando una serie de posibles dianas moleculares para los medicamentos y también participan activamente en la planificación de ensayos clínicos.

Hoke ha estado estudiando medicamentos que podrían ofrecer protección a las células nerviosas de los pacientes con cáncer antes de que comiencen la quimioterapia. En 2014, él y sus colegas examinaron miles de compuestos de una farmacoteca de Johns Hopkins. Descubrieron que la etoxiquina, un antioxidante que a veces se usa como aditivo alimentario para mascotas, parece proteger los nervios expuestos al paclitaxel y al cisplatino, dos de los fármacos quimioterapéuticos neurotóxicos más notorios. En los últimos meses, Hoke y Polydefkis también han probado la etoxiquina en modelos animales de neuropatía diabética, con resultados prometedores.Para acercar estos estudios a los ensayos clínicos en humanos, el equipo recibió recientemente una de las subvenciones inaugurales del Fondo Louis B. Thalheimer para Investigación Traslacional, un nuevo esfuerzo de Johns Hopkins para acelerar el desarrollo de descubrimientos universitarios.

Polydefkis también participa en un ensayo clínico internacional de un nuevo medicamento que puede ser eficaz contra un trastorno neuropático hereditario poco común y devastador. La afección, conocida como polineuropatía amiloide familiar de transtiretina, afecta aproximadamente a 10,000 personas en todo el mundo, generalmente afecta a la mediana edad.

«La proteína transtiretina normalmente tiene una estructura de trébol de cuatro hojas», dice Polydefkis. «Pero en las personas que hereda esta afección, tiene una estructura malformada y se acumula dentro de los nervios. Cuando esos depósitos se acumulan, los nervios periféricos comienzan a funcionar mal y el paciente experimenta neuropatía periférica. La enfermedad eventualmente involucra los nervios sensoriales, motores y autónomos, y es fatal «.

El ensayo clínico en curso está evaluando un medicamento conocido como patisiran, que inhibe la producción hepática de proteínas malformadas. Polydefkis y sus colegas tienen un papel específico: examinar las biopsias de piel enviadas cada pocos meses por los participantes del ensayo de todo el mundo. «Hemos estado obteniendo biopsias de Brasil, de Noruega, de todo tipo de lugares», dice Polydefkis. «Hemos visto algunas mejoras dramáticas con el tiempo en los nervios de estos pacientes. Es un ejemplo de una forma grave de neuropatía periférica, una forma mortal, que parece estar cambiando ante nuestros ojos ”.

Loughran, mientras tanto, se ha inscrito en un estudio que controlará de cerca el estado neuropático de los pacientes. , control de glucosa, presión arterial y una amplia variedad de otras variables, con miras a desarrollar una comprensión más profunda de cómo estos factores se afectan entre sí.

«Mis síntomas están mejorando gradualmente», dice. «Yo Finalmente he llegado al punto en el que al menos puedo hacer algo de ejercicio. Inicialmente era en ambos pies: adelante, atrás, en todas partes. Ahora ha regresado solo a la planta de los pies. Y ahora que me enteré de esta posible prediabetes, volveré al gimnasio ”.