Historia de la aspirina

El principal punto de inflexión para los medicamentos con salicilato se produjo en 1763, cuando se leyó una carta del capellán inglés Edward Stone en una reunión de la Royal Society, que describe el poder dramático del extracto de corteza de sauce para curar la fiebre, una constelación mal definida de síntomas, que incluyen fiebre intermitente, dolor y fatiga, que se refieren principalmente a la malaria. Inspirado por la doctrina de las firmas para buscar un tratamiento para la fiebre cerca de las aguas salobres que se sabía que la causaban, Stone había probado la corteza de un sauce en 1758 y notó una astringencia que recuerda a la cura estándar y costosa de la fiebre. Corteza peruana. Recogió, secó y pulverizó una cantidad sustancial de corteza de sauce, y durante los siguientes cinco años la probó en varias personas enfermas de fiebre y fiebre. En su carta, Stone informó un éxito constante, describiendo los efectos del extracto de sauce como idénticos a los de la corteza peruana, aunque un poco menos potentes (de hecho, el ingrediente activo de la corteza peruana era la quinina, que atacaba la causa infecciosa de la malaria, mientras que el ingrediente activo del extracto de sauce, la salicina, alivió los síntomas de la malaria pero no pudo curarla.) La carta de Stone (atribuida erróneamente a Edmund en lugar de a Edward Stone) se imprimió en Philosophical Transactions y, a fines del siglo XVIII, ganando popularidad como un sustituto económico de la corteza peruana.:17–34

En el siglo XIX, cuando la joven disciplina de la química orgánica comenzó a crecer en Europa, los científicos intentaron aislar y purificar los componentes activos de muchos medicamentos, incluida la corteza de sauce. Después de intentos fallidos de los químicos italianos Brugnatelli y Fontana en 1826, Johann Buchner obtuvo cristales de salicina relativamente puros en 1828; al año siguiente, Henri Leroux desarrolló otro procedimiento para extraer cantidades modestas de salicina. En 1834, el farmacéutico suizo Johann Pagenstecher descubrió lo que pensó que era una nueva sustancia para aliviar el dolor, aislada del remedio común de la reina de los prados (Spiraea ulmaria, ahora llamada Filipendula ulmaria). En 1838, el químico italiano Raffaele Piria encontró un método para obtener una forma ácida más potente de extracto de sauce, al que llamó ácido salicílico. El químico alemán que había estado trabajando para identificar el extracto de Spiraea, Karl Jacob Löwig, pronto se dio cuenta de que en realidad era el mismo ácido salicílico que había encontrado Piria.:38–40

Los medicamentos con salicilato, incluidos la salicina, el ácido salicílico y el salicilato de sodio, eran difíciles y un desperdicio de extraer de plantas, y en 1860 Hermann Kolbe ideó una forma de sintetizar ácido salicílico.:48 A finales del siglo XIX, el uso de salicilatos aumentó considerablemente y los médicos sabían cada vez más qué esperar de estos medicamentos: reducción del dolor, la fiebre y la inflamación. Sin embargo, los efectos secundarios desagradables, en particular la irritación gástrica, limitaron su utilidad: 46–55 al igual que su intenso amargor. En la década de 1880, la industria química alemana, impulsada por el lucrativo desarrollo de los tintes de alquitrán de hulla, se estaba diversificando para investigar el potencial de los nuevos medicamentos derivados del alquitrán.:40-46 El punto de inflexión fue el advenimiento de Kalle & Company «s Antifebrine, la versión de marca del conocido derivado del tinte acetanilida, cuyas propiedades antifebriles se descubrieron por accidente en 1886. El éxito de Antifebrine inspiró a Carl Duisberg, el jefe de investigación de la pequeña empresa de tintes Friedrich Bayer & Company, para iniciar una búsqueda sistemática de otros antifebriles químicos. Los químicos de Bayer pronto desarrollaron fenacetina, seguida de los sedantes Sulfonal y Trional.:62–65

Síntesis de ácido acetilsalicílicoEditar

Al tomar el control de la gestión general de Bayer en 1890, Duisberg comenzó para ampliar el programa de investigación de medicamentos de la empresa. Creó un grupo farmacéutico para la creación de nuevos medicamentos, encabezado por el ex químico universitario Arthur Eichengrün, y un grupo de farmacología para probar los medicamentos, encabezado por Heinrich Dreser (a partir de 1897, después de períodos bajo Wilhelm Siebel y Hermann Hildebrandt). En 1894, el joven químico Felix Hoffmann se incorporó al grupo farmacéutico. Dreser, Eichengrün y Hoffmann serían las figuras clave en el desarrollo del ácido acetilsalicílico como fármaco Aspirina (aunque sus respectivas funciones han sido objeto de controversia): 65–68

En 1897, Hoffmann comenzó trabajando para encontrar un sustituto menos irritante del ácido salicílico. En general, se acepta que recurrió a esta idea porque su padre sufría los efectos secundarios de tomar salicilato de sodio para el reumatismo.: 68

En 1853, Charles Frédéric Gerhardt había publicado los primeros métodos para preparar ácido acetilsalicílico.:46–48 En el curso de su trabajo sobre la síntesis y propiedades de varios anhídridos de ácido, mezcló cloruro de acetilo con una sal de sodio de ácido salicílico (salicilato de sodio). Siguió una vigorosa reacción y la masa fundida resultante pronto solidificó. Dado que no existía una teoría estructural en ese momento, Gerhardt llamó al compuesto, y obtuvo «anhídrido acético salicílico» (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Cuando Gerhardt trató de disolver el sólido en una solución diluida de carbonato de sodio, se descompuso inmediatamente en sales de sodio de los ácidos salicílico y acético. En 1859, un químico austríaco, Hugo von Gilm, obtuvo ácido acetilsalicílico analíticamente puro (al que llamó acetylierte Salicylsäure, ácido salicílico acetilado) mediante una reacción de ácido salicílico y cloruro de acetilo. En 1869, Schröder, Prinzhorn y Kraut repitieron las síntesis de Gerhardt (del salicilato de sodio) y de von Gilm (del ácido salicílico) y concluyeron que ambas reacciones daban el mismo compuesto: ácido acetilsalicílico. (A Prinzhorn se le atribuye en el artículo la realización de los experimentos). Fueron los primeros en asignarle la estructura correcta con el grupo acetilo conectado al oxígeno fenólico.

Es probable que Hoffmann hiciera lo que la mayoría de los químicos han hecho. siempre hecho, comenzando por el estudio de la literatura y recreando los métodos publicados.:70 El 10 de agosto de 1897 (según sus cuadernos de laboratorio), Hoffmann encontró un método mejor para hacer AAS, a partir de ácido salicílico refluido con anhídrido acético.:69-71: 25

Eichengrün envió ASA al grupo de farmacología de Dreser para su análisis, y los resultados iniciales fueron muy positivos. El siguiente paso habría sido normalmente los ensayos clínicos, pero Dreser se opuso a una mayor investigación de ASA debido al ácido salicílico » s reputación de debilitar el corazón, posiblemente un efecto secundario de las altas dosis que a menudo se usan para tratar el reumatismo. El grupo de Dreser pronto estuvo ocupado probando el próximo éxito químico de Felix Hoffmann: diacetilmorfina (que el equipo de Bayer pronto calificó como heroína debido a la sensación heroica que les dio). Eichengrün, frustrado por el rechazo de Dreser a la ASA, fue directamente al representante de Bayer en Berlín, Felix Goldmann, para concertar pruebas de bajo perfil con los médicos. Aunque los resultados de esos ensayos también fueron muy positivos, sin informes de las complicaciones típicas del ácido salicílico, Dreser aún objetó. Sin embargo, Carl Duisberg intervino y programó pruebas completas. Pronto, Dreser admitió el potencial de ASA y Bayer decidió continuar con la producción. Dreser escribió un informe de los hallazgos para dar publicidad al nuevo fármaco; en él, omitió cualquier mención de Hoffmann o Eichengrün.: 71–74: 25–26. también sería el único de los tres en recibir regalías por el medicamento (por probarlo), ya que no era elegible para ninguna patente que los químicos pudieran haber obtenido para crearlo. Sin embargo, durante muchos años atribuyó el descubrimiento de Aspirina únicamente a Hoffmann.:71–74:22–26

La controversia sobre quién era el principal responsable del desarrollo de la aspirina se extendió durante gran parte del siglo XX y hasta el XXI. Aunque el origen de la aspirina estaba en investigación académica y Bayer no fue el primero en sintetizarlo, ya que en 2016 Bayer aún describía a Hoffman como «descubierto una sustancia analgésica, antifebril y antiinflamatoria». Los historiadores y otros también han desafiado los primeros relatos de Bayer sobre la síntesis de Bayer, en los que Hoffmann fue el principal responsable del avance de Bayer. En 1949, poco antes de su muerte, Eichengrün escribió un artículo, «Cincuenta años de Asprin», afirmando que no le había dicho a Hoffmann el propósito de su investigación, lo que significa que Hoffmann simplemente llevó a cabo el plan de investigación de Eichengrün, y que la droga sería nunca han salido al mercado sin su dirección. Esta afirmación fue respaldada más tarde por una investigación realizada por el historiador Walter Sneader. Axel Helmstaedter, Secretario General de la Sociedad Internacional de Historia de la Farmacia, posteriormente cuestionó la novedad de la investigación de Sneader, señalando que varios artículos anteriores discutieron en detalle la controversia Hoffmann-Eichengrün. Bayer respondió a Sneader en un comunicado de prensa en el que afirmaba que, según los registros, Hoffmann y Eichengrün ocupaban puestos iguales y que Eichengrün no era el supervisor de Hoffmann. Hoffmann fue nombrado en la patente estadounidense como el inventor, que Sneader no mencionó. Eichengrün, quien dejó Bayer en 1908, tuvo múltiples oportunidades de reclamar la prioridad y nunca antes de 1949 lo había hecho; ni reclamó ni recibió ningún porcentaje de las ganancias de la venta de aspirinas.

Nombrar el medicamentoEditar

El nombre Aspirina se deriva del nombre de la sustancia química ASA: Acetylspirsäure en alemán.Spirsäure (ácido salicílico) recibió su nombre de la planta de reina de los prados, Spirea ulmaria, de la que podría derivarse. es fácil de decir. En la ronda final de propuestas de nomenclatura que circularon a través de Bayer, se redujo a Aspirina y Euspirina; Temían que la aspirina pudiera recordar a los clientes la aspiración, pero Arthur Eichengrün argumentó que Eu- (que significa «bueno») era inapropiado porque generalmente indicaba una mejora con respecto a una versión anterior de un medicamento similar. Dado que la sustancia en sí ya era conocida, Bayer tenía la intención de usar el nuevo nombre para establecer su medicamento como algo nuevo; en enero de 1899 se decidieron por la aspirina. Medicamentos patentados. Los medicamentos éticos son medicamentos que solo pueden obtenerse a través de un farmacéutico, generalmente con receta médica. La publicidad de medicamentos directamente a los consumidores se consideró poco ético y muchas organizaciones médicas se opusieron firmemente; ese era el dominio de los medicamentos patentados. Por lo tanto, Bayer se limitó a comercializar aspirina directamente a los médicos.:80–83

Cuando comenzó la producción de aspirina en 1899, Bayer envió pequeños paquetes del medicamento a médicos, farmacéuticos y hospitales, recomendándoles que consumieran aspirina. «s usos y animarlos a publicar sobre los efectos y la eficacia de la droga». A medida que se obtenían resultados positivos y crecía el entusiasmo, Bayer buscaba obtener patentes y marcas comerciales siempre que fuera posible. No era elegible para la patente en Alemania (a pesar de haber sido aceptada brevemente antes de que se revocara la decisión), pero la aspirina fue patentada en Gran Bretaña (presentada el 22 de diciembre de 1898) y los Estados Unidos (patente estadounidense 644,077 emitida el 27 de febrero de 1900). La patente británica fue anulada en 1905, la patente estadounidense también fue asediada, pero finalmente se mantuvo.:77–80

Frente a la creciente competencia legal e ilegal por la ASA comercializada a nivel mundial, Bayer trabajó para cimentar la conexión entre Bayer y aspirina. Una estrategia que desarrolló fue pasar de distribuir polvo de aspirina para que los farmacéuticos lo comprimieran en forma de píldora a distribuir tabletas estandarizadas, con el distintivo logotipo de la cruz de Bayer. En 1903, la compañía estableció una subsidiaria estadounidense, con una fábrica reconvertida en Rensselaer, Nueva York, para producir aspirina para el mercado estadounidense sin pagar derechos de importación. Bayer también demandó a los contrabandistas y infractores de patentes más atroces. Los intentos de la compañía de mantener sus ventas de aspirina provocaron críticas de periodistas deshonestos y de la Asociación Médica Estadounidense, especialmente después de la Ley de Alimentos y Medicamentos Puros de 1906 que impidió que los medicamentos de marca registrada se incluyan en la Farmacopea de los Estados Unidos; Bayer incluyó a ASA con una nombre genérico complicado (éster de ácido monoacético de ácido salicílico) para disuadir a los médicos de que se refieran a cualquier cosa que no sea aspirina.:88–96:28–31