Esquizofrenia de inicio en la infancia

No se ha identificado una etiología única definida de la esquizofrenia. La mayoría de las teorías aceptan contribuciones genéticas y ambientales para la causa de la esquizofrenia de inicio en la niñez (COS).

Una revisión de los datos del Estudio Longitudinal de Riesgos Ambientales en Gemelos de Niños Británicos encontró que los síntomas psicóticos infantiles son familiares y heredables. Estos síntomas están asociados con factores de riesgo social; deterioro cognitivo a los 5 años; factores de riesgo de la crianza en el hogar; problemas de comportamiento, emocionales y educativos a los 5 años; y condiciones comórbidas como la autolesión. Por tanto, los trastornos psicóticos infantiles pueden ser un marcador de un proceso de desarrollo deteriorado.

Además, en comparación con el inicio habitual de la esquizofrenia al final de la adolescencia o al principio de la edad adulta, la aparición de esquizofrenia de inicio más temprano durante la infancia puede deberse a una mayor carga genética para la esquizofrenia o Daño temprano del sistema nervioso central (SNC) debido a un factor ambiental.

Riesgo genético

Varios factores sugieren un riesgo genético. Los familiares de primer grado de pacientes con esquizofrenia de inicio temprano (EOS) tienen un riesgo de 5 a 20 veces mayor de desarrollar esquizofrenia en comparación con la población general. Los familiares de primer grado de niños con esquizofrenia tienen una tasa de prevalencia más alta de esquizofrenia y trastornos del espectro de la esquizofrenia. Un estudio de gemelos en Dinamarca concluyó que el gemelo de un paciente con esquizofrenia tenía un riesgo 4,7 veces mayor de desarrollar esquizofrenia si al primer gemelo se le diagnosticaba o presentaba la enfermedad antes de los 22 años. No estudiaron rangos de edad más específicos por debajo de los 22 años, pero sí dijeron (según sus divisiones de edad por encima de los 22 años) que la edad decreciente general en el primer diagnóstico aumentaba significativamente el riesgo de diagnóstico de segundo gemelo.

En el estudio de alto riesgo de Pittsburgh, los hallazgos entre familiares jóvenes de pacientes con esquizofrenia incluyeron lo siguiente:

• Alto proporciones de psicopatología del eje I, especialmente el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y el trastorno de conducta

• Aumento de la emoción expresada entre familiares

• Una tendencia hacia más psicopatología en la descendencia de familiares con mucha emoción expresada

• Atención deficiente , memoria de trabajo espacial y funciones ejecutivas

• Aumento de signos neurológicos suaves

• Reducciones de volumen en la amígdala, el hipocampo y la circunvolución temporal superior

• Disminución del sueño de ondas lentas

Los familiares de primer grado de individuos con esquizofrenia tienen un deterioro en los movimientos de búsqueda suave ocular similar al encontrado en el examen de pacientes con la esquizofrenia. Un estudio encontró que los hermanos sanos de pacientes con COS habían disminuido la materia gris cerebral en el mismo patrón que se observó en los pacientes.

El examen de pacientes del Instituto Nacional de Salud Mental con inicio de esquizofrenia antes de los 13 años reveló una tasa del 10% de anomalías citogenéticas. Ciertas mutaciones del genoma también se han relacionado significativamente con EOS, incluido el síndrome de deleción 1q21.1, 15q13.3 y 22q11.2, y podrían representar entre el 0,5% y el 1% de los casos. Además, las asociaciones con varios genes de susceptibilidad a la esquizofrenia en cohortes de pacientes adultos se replicaron en los pacientes con esquizofrenia de inicio en la infancia, incluidos DAOA, NRG1, DTNBP1 y GAD1. Un estudio de pacientes chinos Han encontró que el gen rs139887 en SOX10 está asociado con hombres con esquizofrenia de inicio temprano. Un estudio diferente de 385 pacientes chinos Han encontró un polimorfismo específico en el receptor de serotonina 2A para «conferir susceptibilidad a la esquizofrenia a una edad temprana». Se encontró que las variaciones genéticas raras del miARN (involucradas en el desarrollo del cerebro) eran un 50% más prevalentes en pacientes con esquizofrenia de inicio temprano que en la población de control. También hubo un exceso de variantes de número de copias nuevas que se superpusieron o alteraron genes conocidos en pacientes en comparación con los cromosomas de «control» parentales no transmitidos. Un estudio de caso publicado en Boston reveló dos pacientes que desarrollaron esquizofrenia antes de los 7 años de edad y ambos poseían variantes en el número de copias en 16p13.11, un locus asociado con la esquizofrenia de inicio en el adulto y el trastorno del espectro autista.

Un estudio de 177 pacientes en Suecia encontró una mayor hipometilación global del ADN (que transmite inestabilidad genética) en los leucocitos de pacientes con esquizofrenia en comparación con los controles, con este hallazgo aún más pronunciado en pacientes con esquizofrenia de inicio temprano. {ref204-INVALID REFERENCE} Se están realizando estudios para investigar la correlación de la metilación del ADN y las diferencias de género en la esquizofrenia de inicio temprano.

Anomalías del neurodesarrollo y neuroanatómicas

Varios estudios han descrito complicaciones durante el embarazo y el parto en adultos que posteriormente desarrollan esquizofrenia. La combinación de riesgo genético y evidencia de daño adquirido ha sugerido una teoría del desarrollo neurológico con anomalías tempranas del SNC que contribuyen a una mayor vulnerabilidad a la esquizofrenia más adelante en la vida. Un aumento en las características dismórficas menores ha sugerido problemas de inicio prenatal. Se demostró que un aumento de las complicaciones asociadas a la hipoxia aumenta las probabilidades de desarrollar esquizofrenia de inicio más temprano.

La neuroanatomía de las personas con COS se ha examinado mediante neuroimágenes. Al igual que en los adultos con esquizofrenia, el hallazgo más constante ha sido el agrandamiento de los ventrículos laterales. Aunque estático en adultos, las anomalías en la morfología cerebral evolucionan durante la adolescencia. Se ha planteado la posibilidad de un proceso neurodegenerativo pero también se ha cuestionado.

La literatura ha revelado una historia convincente sobre los déficits de materia gris en personas con COS. Específicamente, Rapoport et al demostraron que los adolescentes con esquizofrenia tienen disminuciones significativamente mayores en la materia gris frontal y temporal. volúmenes que los observados en controles sanos de la misma edad (ver las imágenes a continuación). Los investigadores encontraron además que los niños con esquizofrenia tenían más pérdida de materia gris cortical que los niños con psicosis transitoria.

Greenstein et al. informaron que la pérdida de espesor cortical en la esquizofrenia de inicio en la infancia parece localizarse con la edad en las regiones prefrontal y temporal que se observan en pacientes con esquizofrenia de inicio en la edad adulta, independientemente de la medicación. Otro estudio mostró que los pacientes con esquizofrenia de inicio en la infancia que cumplían los criterios de remisión tenían una materia gris más gruesa en las cortezas prefrontal, temporal y parietal en comparación con los pacientes que no remitieron, lo que sugiere una posible relación de la plasticidad cerebral con el pronóstico.

El estudio de alto riesgo de Edimburgo sugirió que en los sujetos de alto riesgo (definidos como sujetos que tenían al menos 2 parientes cercanos con esquizofrenia) el cambio de vulnerabilidad a psicosis puede estar precedido por reducción de tamaño y deterioro de la función del lóbulo temporal.

En una revisión sistemática y metaanálisis de 66 artículos que comparan el volumen cerebral en pacientes con un primer episodio psicótico con el volumen en controles sanos, el metaanálisis sugirió que todo el cerebro y el volumen del hipocampo se reduce y ese volumen ventricular aumenta en los pacientes afectados en relación con los controles sanos. Además, las exploraciones de resonancia magnética cerebral obtenidas en sujetos con esquizofrenia de inicio en la infancia, sus hermanos completos no psicóticos y sujetos de comparación de salud emparejados entre las edades de 10 y 29 años que midieron los volúmenes del hipocampo total, izquierdo y derecho mostraron que los pacientes con inicio de la niñez la esquizofrenia tuvo una reducción fija en los volúmenes del hipocampo en comparación con los hermanos no psicóticos y los sujetos de comparación de salud. Además, no se observaron diferencias volumétricas o de trayectoria significativas entre hermanos no psicóticos y sujetos de comparación sanos. Por tanto, la disminución del volumen del hipocampo puede representar un fenotipo de enfermedad intermedio.

Un estudio de hermanos de pacientes con esquizofrenia de inicio en la infancia encontró una asociación entre las diferencias volumétricas de la circunvolución frontal superior derecha y el cerebelo y el rendimiento tardío del aprendizaje en la tarea de predicción del tiempo ( una prueba de aprendizaje de habilidades cognitivas). Los autores sugirieron que algunas de estas anomalías volumétricas pueden ser un «endofenotipo potencial para la esquizofrenia». Sugirieron que el riesgo genético era «más evidente en la adolescencia», ya que estas anomalías se normalizaban cuando los hermanos alcanzaban la edad adulta.

Los estudios de hermanos no psicóticos de pacientes con esquizofrenia de inicio en la niñez han mostrado un patrón de déficits de materia gris prefrontal y temporal durante edades tempranas que parecen normalizarse cuando los sujetos llegan a la adolescencia tardía . Estos resultados fueron replicados por Mattai et al., Quienes también mostraron que los hermanos no psicóticos de pacientes con esquizofrenia de inicio en la infancia tienen déficits tempranos de materia gris que mejoran con el tiempo, lo que sugiere que la adolescencia tardía puede ser un momento crítico para la mayor localización de déficits en probandos o normalización en hermanos no psicóticos.

Un estudio que analizó el volumen y la forma del estriado comparó a pacientes con esquizofrenia de inicio en la niñez, sus hermanos y controles sanos. Descubrieron que los pacientes con esquizofrenia de inicio en la niñez mostraban «diferencias subregionales en la forma del estriado», en particular el desplazamiento hacia adentro de la parte anterior de la cabeza del estriado y el desplazamiento hacia afuera en la parte posterior de la cabeza del estriado. Los hermanos de estos pacientes presentaban al menos parcialmente estas variaciones de forma .Estos hallazgos son de particular interés ya que «los tractos de la cabeza estriatal se proyectan ampliamente hacia la corteza prefrontal», lo que muestra déficits de espesor cortical en pacientes con esquizofrenia de inicio en la niñez.

Estudios de La conectividad de la materia blanca en la esquizofrenia de inicio en la infancia ha encontrado anomalías en el cuneus izquierdo y derecho (lóbulo occipital, corteza visual) tanto en pacientes con esquizofrenia de inicio en la infancia como en sus hermanos, aunque no pudieron encontrar una correlación estadísticamente significativa entre estas anomalías y la gravedad de los síntomas clínicos. Otro estudio de anomalías de la sustancia blanca propuso anomalías del fascículo longitudinal inferior izquierdo y del fascículo frontooccipital inferior izquierdo como «posibles biomarcadores de vulnerabilidad para desarrollar esquizofrenia». Otro estudio observó déficits en el crecimiento de la sustancia blanca en hermanos no psicóticos de pacientes con esquizofrenia de inicio en la infancia, pero estos déficits se normalizaron con la edad.

Un estudio que revisó datos de resonancia magnética preguntó si la maduración cortical anormal se limitaba a los módulos de desarrollo en el cerebro. Encontraron que los pacientes con esquizofrenia de inicio en la niñez tenían «trayectorias de maduración alteradas de áreas corticales» involucradas en el módulo de desarrollo cíngulo-fronto-temporal.

Un estudio encontró pacientes con inicio de la niñez la esquizofrenia mostró «maduración retardada de la conectividad occipitotemporal, y los hermanos no afectados mostraron un fenotipo más leve». Este retraso se normalizó en los hermanos no afectados a mediados de la adolescencia y se normalizó en los pacientes con esquizofrenia de inicio en la niñez hacia la edad adulta temprana. La conectividad occipitotemporal se asocia con el fascículo longitudinal inferior, en el que los retrasos en el desarrollo pueden estar asociados con alucinaciones.

Se descubrió que los pacientes diagnosticados con esquizofrenia de inicio en la infancia tenían una fuerza reducida de conectividad funcional de corta distancia, aunque «las distancias anatómicas más largas eran relativamente normales en el grupo COS». Los autores de ese estudio encontraron que esto es coherente con la idea de «sobrepoda» de las conexiones de corta distancia «en la esquizofrenia de inicio en la infancia.

Al estudiar las redes de la memoria de trabajo, se encontró que los pacientes diagnosticados con esquizofrenia de inicio temprano mostraban un patrón anormal similar de conectividad de la corteza prefrontal dorsolateral que los adultos diagnosticados con esquizofrenia.

Esquizofrenia infantil. Déficits tempranos y tardíos de materia gris en la esquizofrenia. Las áreas de pérdida de materia gris, que se muestran en rojo y amarillo, se extienden de atrás hacia adelante (de derecha a izquierda) durante 5 años en datos de resonancia magnética compuesta de 12 adolescentes con esquizofrenia de inicio en la niñez, comenzando a los 14 años (izquierda). El rojo y el amarillo denotan áreas de mayor pérdida. Fuente: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratorio de Neuroimagen. Archivo multimedia NIMH.

Esquizofrenia infantil. Tasa de pérdida de materia gris. Datos compuestos de resonancia magnética que muestran áreas de pérdida de materia gris durante 5 años, comparando 12 adolescentes normales (izquierda) y 12 adolescentes con esquizofrenia de inicio en la niñez. El rojo y el amarillo denotan áreas de mayor pérdida. La parte frontal del cerebro está a la izquierda. Fuente: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratorio de Neuroimagen. Archivo multimedia NIMH.

Consumo de cannabis

La evidencia de 6 estudios longitudinales en 5 países mostró que el consumo regular de cannabis predice un mayor riesgo de esquizofrenia diagnóstico o de informar síntomas de psicosis.

Un estudio encontró que el 74% de los sujetos con trastornos por consumo de cannabis tenían el inicio del trastorno por consumo de cannabis antes de la aparición de síntomas psicóticos positivos. Estos sujetos eran predominantemente hombres, más jóvenes al ingresar al estudio, tenían una edad más temprana al inicio de los síntomas positivos, menor nivel educativo, un nivel socioeconómico más bajo, un mejor ajuste social infantil premórbido, una tendencia a un ajuste académico infantil premórbido más pobre, menos anormalidades motoras , pero alucinaciones y delirios más graves.

Sin embargo, en el análisis multivariado solo sexo masculino, peor nivel socioeconómico, mejor ajuste social infantil premórbido y síntomas positivos más graves al ingresar al estudio se asociaron con antecedentes de trastornos por consumo de cannabis de por vida. Los autores concluyeron que aunque el consumo de cannabis precede al inicio de la enfermedad en la mayoría de los pacientes, no existía una asociación significativa entre el inicio de la enfermedad y los trastornos por consumo de cannabis que no se contabilizaran por variables demográficas y clínicas.

No obstante, otro estudio utilizó el Programa para los trastornos afectivos y la esquizofrenia para niños en edad escolar (K-SADS) para evaluar una posible asociación entre el consumo de cannabis, los eventos traumáticos y síntomas psicóticos en la adolescencia. El consumo de cannabis y el trauma infantil se asociaron significativamente con el riesgo de experimentar síntomas psicóticos.Cuando el consumo de cannabis y el trauma infantil ocurrieron dentro del mismo paciente, el riesgo de síntomas psicóticos aumentó más allá del riesgo planteado por cada factor solo. Sin embargo, solo 14 participantes en el estudio informaron haber experimentado síntomas psicóticos. Por lo tanto, estos hallazgos deben replicarse.

Un estudio de 2012 obtuvo resonancias magnéticas ponderadas en T1 de adolescentes con esquizofrenia de inicio más temprano (EOS), trastornos por consumo de cannabis (CUD), EOS más CUD y controles sanos. En el grupo EOS y el grupo CUD, la región parietal superior izquierda tenía volúmenes de materia gris más pequeños en comparación con los controles sanos. El grupo combinado de EOS / CUD mostró hallazgos similares, pero no se encontró ningún efecto aditivo. Sin embargo, el grupo combinado de EOS / CUD tenía menores volúmenes de materia gris en el tálamo izquierdo en comparación con los grupos de CUD y de control sano.

El consumo de cannabis en la adolescencia temprana, junto con una vulnerabilidad genética específica, puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de esquizofrenia.

A La revisión de la literatura de 2015 concluyó que «el cannabis altera el curso de la psicosis al desencadenar la aparición temprana de la enfermedad en una población joven vulnerable». Si bien se observaron múltiples teorías sobre cómo podría suceder esto (abuso de sustancias que influye en los trastornos psiquiátricos, trastornos psiquiátricos que influyen en el abuso de sustancias, procesos independientes y mutuamente excluyentes) se abstuvieron de atribuir a un mecanismo en particular.

Traumatismo en la primera infancia

Como se indicó anteriormente, el trauma en la primera infancia se ha correlacionado con los síntomas psicóticos de la infancia. Un estudio encontró que el 93,1% de los pacientes con esquizofrenia de aparición temprana «habían experimentado eventos adversos en la vida durante la infancia». El 46,9% había «experimentado eventos traumáticos».

Específicamente, Arsenault et al.obtuvieron datos del Estudio longitudinal de gemelos de riesgo ambiental, que entrevistó a madres cuando sus hijos tenían 5, 7, 10 y 12 años sobre si Los niños habían sufrido maltrato por parte de un adulto, intimidación por parte de sus compañeros o participación en un accidente. Cuando los niños tenían 12 años, se les preguntó sobre experiencias de intimidación y síntomas psicóticos. Los niños que sufrieron maltrato por parte de un adulto o intimidación por parte de sus compañeros tenían más probabilidades para reportar síntomas psicóticos a la edad de 12 años que los niños que no experimentaron maltrato. El hallazgo de mayor riesgo de trastornos psicóticos se observó si estos eventos ocurrieron temprano en la vida o más tarde en la infancia. Además, este hallazgo siguió siendo significativo cuando el sexo, el nivel socioeconómico Se controlaron la privación, los problemas de internalización o externalización, la propensión genética de los niños a desarrollar psicosis y el coeficiente intelectual.

Además, un estudio de cohorte prospectivo o f Los niños de 12 años evaluaron el riesgo de síntomas psicóticos mediante la Entrevista sobre síntomas similares a psicosis. Los niños que habían sido víctimas de acoso a los 8 y / o 10 años, independientemente de la psicopatología previa, la adversidad familiar o el coeficiente intelectual del niño, tenían un riesgo 2 veces mayor de presentar síntomas psicóticos. El riesgo aumenta cuando la victimización es crónica o grave.

Infecciones

Un estudio también encontró un vínculo entre las infecciones virales del SNC y la psicosis posterior. Específicamente, se siguió una cohorte nacional de niños nacidos entre 1973-1985 mediante el uso de registros nacionales suecos para determinar la asociación entre las infecciones del SNC a la edad de 0 a 12 años y los ingresos por enfermedades psicóticas no efectivas a partir del cumpleaños 14 (N = 2269). Hubo un riesgo ligeramente mayor de enfermedad psicótica no eficaz asociada con infecciones virales del SNC, así como con esquizofrenia. No hubo un mayor riesgo en relación con las infecciones bacterianas. La exposición al virus de las paperas o al citomegalovirus se asoció con una psicosis posterior. Sin embargo, se necesita más investigación sobre esta correlación.

Inmunología

Algunos están centrando su atención en los marcadores inmunológicos como posibles biomarcadores de la esquizofrenia, algunos incluso están trabajando para encontrar una relación causal entre los procesos inmunes y la esquizofrenia. Uno de estos estudios implicó un componente autoinmune de la esquizofrenia, y señaló que los autoanticuerpos asociados a plaquetas (PAA) están elevados en pacientes con esquizofrenia de inicio en la infancia en comparación con un grupo de niños diagnosticados con trastorno de conducta. Los autores de este estudio sugirieron medir el PAA como un posible biomarcador de diagnóstico de la esquizofrenia de inicio en la infancia. Otro estudio encontró una correlación estadísticamente significativa entre los síntomas negativos de la esquizofrenia de inicio temprano y los niveles de IL-4 e IL-10.

Neurotransmisores y esquizofrenia

La mayoría de los estudios psicológicos, farmacológicos y de neuroimagen de la esquizofrenia de inicio en la niñez han sugerido disfunción en la corteza prefrontal y el sistema límbico. El neurotransmisor implicado en la fisiopatología de la esquizofrenia es la dopamina.Los medicamentos que aumentan la actividad dopaminérgica pueden inducir una psicosis esquizofreniforme, y los medicamentos que bloquean los receptores D2 postsinápticos ayudan a aliviar los síntomas de la esquizofrenia.

Otros neurotransmisores también pueden estar involucrados en la fisiopatología de la esquizofrenia. El glutamato se ha implicado basándose, en parte, en la producción de síntomas psicóticos por la fenciclidina y la presencia de disfunción del receptor de N -metil-D-aspartato (NMDA). La serotonina puede ser importante. Los nuevos medicamentos antipsicóticos atípicos tienen efectos serotoninérgicos importantes. Los estudios preliminares sugieren que el ácido gamma-aminobutírico (GABA) puede ser importante. El N-acetilaspartato también puede desempeñar un papel, ya que un estudio encontró niveles más bajos en la corteza prefrontal y el tálamo en pacientes con esquizofrenia de inicio temprano. Estos niveles respondieron y se normalizaron después de seis meses de tratamiento con antipsicóticos atípicos.

Etiologías potenciales diversas

No se ha identificado una etiología única para la esquizofrenia de inicio en la niñez, y probablemente sea multifactorial. Como tal, muchos están intentando identificar posibles causas, factores contribuyentes o biomarcadores relacionados con la esquizofrenia de inicio en la niñez.

En un estudio de pacientes en un centro de atención terciaria de Nigeria, los pacientes con psicosis de inicio en la niñez versus psicosis de inicio en la adolescencia tenían más probabilidades de tener madres enfermas durante el embarazo o la infancia. Los autores sugirieron que la enfermedad materna puede ser un componente relevante de la esquizofrenia de inicio en la niñez. Otro estudio examinó un posible vínculo entre la esquizofrenia de inicio temprano y el cáncer de pulmón de células pequeñas de la madre. Esos autores sospecharon una conexión debido al aspecto potencialmente prodrómico de la naturaleza autoinmune del cáncer de pulmón de células pequeñas. El tamaño de la muestra fue pequeño, pero encontraron una asociación estadísticamente significativa entre los dos.

Otro estudio analizó el efecto del estrés oxidativo en la patogenia de la esquizofrenia. Los autores del estudio encontraron que el estado antioxidante total se asoció significativamente con la función cognitiva inicial en la psicosis de inicio temprano (el estado antioxidante total bajo se asoció con un rendimiento cognitivo más bajo).