23 de julio de 2018

¿Es Macrobid seguro en el primer trimestre del embarazo?

Antecedentes: En 2011, el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) emitió una opinión del comité advirtiendo contra el uso de nitrofurantoína (Macrobid) durante el primer trimestre del embarazo debido al riesgo percibido de una mayor tasa de anomalías congénitas con su uso (Opinión del Comité 2017). Si bien el comité continuó recomendando que la nitrofurantoína se usara como agente de primera línea durante el segundo y tercer trimestre, declaró que solo debería considerarse apropiado en el primer trimestre cuando no se dispusiera de otros antibióticos alternativos adecuados. Si bien esta recomendación parece haber tardado en penetrar en la comunidad de la medicina de emergencia, la creciente conciencia ha llevado a una inquietud clínica en el suministro de nitrofurantoína.

Pregunta clínica: ¿Se debe usar nitrofurantoína en el tratamiento empírico del primer trimestre infecciones del tracto urinario?

Revisión de la literatura:

Estudio n. ° 1: Crider, Cleves y Reefuis. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009 (citado en la opinión del Comité ACOG)

• Estudio de casos y controles con base en los EE. UU. Que utilizó cuestionarios.
• Las madres de casos y controles fueron entrevistadas por teléfono en inglés o Español utilizando un cuestionario por computadora de 6 semanas a 24 meses después del parto.
• Las madres preguntaron si habían tenido una infección urinaria en algún momento desde 1 mes antes de la concepción hasta el final del tercer mes de embarazo, y qué antibiótico se les recetó.
  • Se leyeron a las madres los nombres específicos de los antibióticos para ayudarlas a recordar qué antibióticos se les recetaron. Luego, las madres tuvieron que recordar el momento y la duración, pero no la información de la dosis.
• No hubo verificación por parte de los autores del estudio del cronograma o la precisión del recuerdo del paciente.
• Madres que no sabían si estaban expuestas, o no estaban seguras con respecto al momento de la exposición, fueron excluidas del análisis.
• La tasa de participación fue moderada, con el 70.5% de las madres de caso y el 67.2% de las madres de control.
• Total de 150 casos de exposición a nitrofurantoína.
• 66 asociaciones de defectos de nacimiento analizados.
  • Nitrofurantoína asociada con un mayor riesgo de 4 defectos de nacimiento: anoftalmia o microftalmos (OR 3,7; 95% IC, 1,1-12,2), síndrome del corazón izquierdo hipoplásico (OR 4,2; IC del 95%, 1,9-9,1), defectos del tabique auricular (OR 1,9; IC del 95%, 1,1-3,4) y labio leporino con paladar hendido (OR 2,1; IC del 95%, 1.2-3.9)
  • Mayor riesgo de defectos congénitos también identificado con penicilinas (deficiencia intercalar de las extremidades) y cefalosporinas (defectos del tabique auricular), sin embargo, no hay un aumento en la tasa de defectos congénitos identificado con el uso de tetraciclina. Nota: las tetraciclinas se clasificaron como evidencia positiva de categoría D de riesgo fetal humano.
• Conclusión: este estudio fue defectuoso por un sesgo de recuerdo irreconciliable, incluyó un número relativamente pequeño de exposiciones totales de casos de nitrofurantoína. Carece de validez aparente, dado que las tetraciclinas (un teratógeno conocido) parecen estar asociadas con menos eventos adversos que las penicilinas o las cefalosporinas.

Estudio # 2: Ailes, Gilboa, Gill et al. Investigación de defectos de nacimiento, 2016 (citado en el boletín de los CDC)

• Estudio de casos y controles con sede en EE. UU. Mediante cuestionarios.
• Las madres de casos y controles fueron entrevistadas por teléfono en inglés o español usando un cuestionario por computadora de 6 semanas a 24 meses después del parto.
• Las madres preguntaron si habían tenido una infección urinaria en algún momento desde los 3 meses antes de la concepción hasta el parto, y qué antibiótico se les recetó.
• Sin verificación por parte de los autores del estudio de la línea de tiempo o la precisión del recuerdo del paciente.
• Tasa de participación baja, con 67% de las madres de casos y 64% de las madres de control.
• Total de 60 casos de exposición a nitrofurantoína.
• 22 asociaciones de defectos congénitos analizadas.
  • Sin aumento significativo del riesgo, excepto 1: aumento del riesgo de hendiduras orales (OR 1,97; IC del 95%, 1,10-3,53) , que ocurrió en 37 pacientes.
• No se observó un aumento del riesgo entre otras 21 categorías, incluidos los subconjuntos de fisura oral de paladar hendido y labio leporino, solo cuando Estos subconjuntos se combinaron si el resultado cumplió con significación estadística.
• Los autores señalaron que los defectos de nacimiento individuales son raros y que los riesgos absolutos deben impulsar las decisiones de tratamiento.
• Punto de partida: este fue un estudio extremadamente pequeño, igualmente defectuoso por sesgo de recuerdo.

El estudio n. ° 1 y el estudio n. ° 2 son estudios de casos y controles, que generalmente son un diseño de estudio útil para ocurrencias raras o cuando hay una largo período de latencia entre la exposición y la manifestación de la enfermedad (p. ej.exposición a antibióticos en el primer trimestre y posterior desarrollo de defectos de nacimiento), sin embargo, están sujetos por naturaleza a sesgos de selección y observación, y son propensos a factores de confusión difíciles de controlar (otras exposiciones o contribuyentes que pueden explicar los defectos de nacimiento observados) . Por ejemplo, en estos estudios, los pacientes no pudieron recordar detalles de otros medicamentos de venta libre utilizados, un factor de confusión potencialmente enorme en el caso de los medicamentos de venta libre comunes relacionados con defectos de nacimiento, como los AINE. Además, aunque los pacientes a menudo son compatibles con el control, no es posible determinar si los defectos de nacimiento están asociados con la exposición (antibiótico) o la enfermedad subyacente (infección del tracto urinario). Finalmente, los estudios de casos y controles no permiten determinar las tasas de incidencia y no pueden determinar las relaciones causales entre la exposición y el resultado (solo asociaciones).

Estudio n. ° 3: Nordeng, Lupattelli, Romoren y Koren. Obstetrics and Gynecology, 2013.

• Estudio de cohorte basado en la población noruega.
• Se analizaron 180,120 embarazos totales, incluidas 5,794 exposiciones a nitrofurantoína (1,334 durante el primer trimestre).
  • La información sobre la exposición a los antibióticos se extrajo de la base de datos de recetas de Noruega. Se asumió que el paciente consumía cualquier antibiótico dispensado, y esto se contaba como exposición al antibiótico.
• Los pacientes expuestos a la nitrofurantoína estaban «más enfermos», con mayor probabilidad de fumar durante el embarazo y no tomar ácido fólico antes y durante el embarazo en comparación con las mujeres no expuestas en el grupo de control.
• No hubo asociación con malformaciones mayores (OR 0,79; IC 95% 0,55-1,13) o con una malformación cardiovascular (OR 0,95; IC del 95%: 0,55-1,64) entre las mujeres a las que se les había administrado nitrofurantoína durante el primer trimestre en comparación con las mujeres no expuestas en el grupo de control.
• No hubo asociación entre la exposición al uso de nitrofurantoína en el primer trimestre y el riesgo de cualquiera de las 11 malformaciones específicas predefinidas.
  • Ninguna de las 1334 exposiciones a nitrofurantoína en el primer trimestre desarrolló una hendidura oral.
• Punto de partida: en este gran estudio a nivel de población, no solo no se asoció la nitrofurantoína con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, ni un solo paciente expuesto desarrolló una hendidura oral.

Estudio # 4: Goldberg, Koren, Landau, et al. Farmacología clínica, 2013

• Estudio de cohorte basado en la población israelí.
• Se analizaron 105,492 embarazos totales, incluidas 1,319 exposiciones a nitrofurantoína durante el primer trimestre.
  • Información sobre defectos congénitos y exposición a nitrofurantoína obtenida de cuatro bases de datos vinculadas, incluidos los registros de HMO (que cubren el 70% de la población del distrito) y el hospital regional (que realiza el 98% de los partos de la región).
• No hubo asociación entre la exposición al uso de nitrofurantoína en el primer trimestre y el riesgo de malformaciones congénitas.
  • Ninguno de los 1319 pacientes expuestos a nitrofurantoína desarrolló una hendidura oral.
• Punto de partida: en otro gran estudio a nivel de población, la nitrofurantoína nuevamente no se asoció con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, y ni un solo paciente expuesto desarrolló una hendidura oral.

El estudio # 3 y el estudio # 4 son estudios de cohortes, que siempre están limitados por información disponible en los registros utilizados para la revisión, que puede estar incompleta o inexacta. Por ejemplo, ambos estudios utilizaron la autoinformación del estado del tabaquismo (un factor de confusión notoriamente infreportado) para los datos de control. Los estudios de cohortes también son susceptibles de confusión significativa. En ambos estudios no hay garantía de que el antibiótico prescrito / surtido se haya tomado en absoluto, o durante todo el tiempo que se prescribió.

Conclusión: Los cuatro estudios que examinan la asociación entre la nitrofurantoína y los defectos de nacimiento son estudios observacionales . Estos ensayos son susceptibles de recordar sesgos y factores de confusión incontrolables, y la verdadera incidencia de enfermedades raras a menudo es difícil de examinar. No obstante, no hay evidencia convincente de ningún riesgo significativo de anomalías fetales con el uso de nitrofurantoína en el primer trimestre.

Por qué es importante: las infecciones del tracto urinario complican hasta el 10% de los embarazos, y no se tratan ni se tratan las infecciones se han asociado con bajo peso al nacer, trabajo de parto prematuro y sepsis neonatal (Delzell 2010). Si bien la cefalexina (la primera línea recomendada por el ACOG en las infecciones urinarias del primer trimestre) suele ser eficaz en la mayoría de las infecciones del tracto urinario, la resistencia creciente de algunos aislados a las cefalosporinas, así como los organismos grampositivos en los que la cefalexina no tiene actividad, como E. faecalis, que representó hasta el 12% de las culturas en una investigación reciente (Huttner 2018), es preocupante.Ciertamente, en pacientes con uso reciente de antibióticos o en quienes las pruebas indican falta de nitritos urinarios (lo que sugiere una mayor probabilidad de infección por E. faecalis (Larson 1997) (Weisz 2010)), parece probable que el riesgo de infección subtratada supere la posibilidad de malformación congénita.

Recomendación: Se debe revisar la opinión del comité del ACOG que recomienda suspender la nitrofurantoína a menos que no haya agentes alternativos disponibles. Los médicos de urgencias deben tener un umbral bajo para recetar nitrofurantoína a pacientes con infecciones del tracto urinario en el primer trimestre del embarazo, particularmente cuando existe la sospecha de microorganismos resistentes a las cefalosporinas, es decir, pacientes con uso reciente de antibióticos, microorganismos resistentes previos o nitrito. análisis de orina negativos. La toma de decisiones compartida y la documentación de interés clínico pueden conciliar esta mejor práctica con la opinión del ACOG.

1. Comité de Práctica Obstétrica. «Opinión del Comité Nº 717: Sulfonamidas, nitrofurantoína y riesgo de defectos de nacimiento». Obstetricia y ginecología 130.3 (2017): e150. (PMID: 28832488)
2. Crider, Krista S., et al. «Uso de medicamentos antibacterianos durante el embarazo y riesgo de defectos de nacimiento: Estudio nacional de prevención de defectos de nacimiento». Archives of pediatrics & medicina adolescente 163.11 (2009): 978-985. (PMID: 19884587)
3. Ailes, Elizabeth C., et al. «Asociación entre el uso de antibióticos entre mujeres embarazadas con infecciones del tracto urinario en el primer trimestre y defectos de nacimiento, Estudio Nacional de Prevención de Defectos de Nacimiento 1997 a 2011». Investigación de defectos de nacimiento Parte A: Teratología clínica y molecular 106.11 (2016): 940-949. (PMID: 27891788)
4. Nordeng, Hedvig, et al. «Resultados neonatales después de la exposición gestacional a la nitrofurantoína». Obstetricia & Ginecología 121.2, PARTE 1 (2013): 306-313. (PMID: 23344280)
5. Goldberg, Ori, et al. «Exposición a nitrofurantoína durante el primer trimestre del embarazo y riesgo de malformaciones importantes». The Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 991-995. (PMID: 124142)
6. Delzell JE, Lefevre ML. «Infecciones del tracto urinario durante el embarazo». Am Fam Physician 61.3 (2000): 713-720. (PMID: 10695584)
7. Huttner, Angela, et al. «Efecto de la nitrofurantoína de 5 días frente a la fosfomicina de dosis única en la resolución clínica de la infección del tracto urinario inferior sin complicaciones en mujeres: un ensayo clínico aleatorizado» Jama 319.17 (2018): 1781-1789. (PMID: 29710295)
8. Larson, Michael J., et al. «¿Se pueden utilizar los resultados de nitrito urinario para guiar la elección de antimicrobianos para la infección del tracto urinario?» The Journal of Emergency Medicine 15.4 (1997): 435-438. (PMID: 9279691)
9. Weisz, Dany, Jamie A. Seabrook y Rodrick K. Lim. «La presencia de nitritos urinarios es un predictor significativo de la susceptibilidad de las infecciones del tracto urinario pediátrico a las cefalosporinas de primera y tercera generación». Journal of Emergency Medicine 39.1 (2010): 6-12. (PMID: 18757159)

Publicación revisada por pares por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

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Rick Pescatore

Director de Investigación Clínica, Departamento de Medicina de EmergenciaCrozer- Keystone HealthcareChester, PA

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