Guerra civil
Mientras tanto, desde fuera de las murallas de Roma, Pompeyo observaba cómo la anarquía en la ciudad se convertía cada día más intolerable. Estaba dispuesto a esperar sin comprometerse hasta que los Optimates encontraran inevitable una alianza con él. Rechazó nuevas ofertas de César de una alianza matrimonial. Ya en el 54 se habló en Roma de una dictadura para Pompeyo. La violencia callejera hizo imposible la celebración de elecciones. En enero del 52, Clodio fue asesinado por seguidores armados de Titus Annius Milo, cuya candidatura para el consulado se oponía amargamente tanto a Pompeyo como a Clodio. Ahora ambas facciones explotaron en una violencia aún mayor. La casa del senado fue incendiada por la turba. Sin magistrados de alto rango en el cargo, el Senado tuvo que recurrir a Pompeyo para restablecer el orden. Era la hora que había esperado. Rápidamente convocó tropas de Italia. Los nobles no lo aceptarían como dictador; pensaron que era más seguro nombrarlo cónsul único.
La legislación de Pompeyo del 52 revela su genuino interés en la reforma y la duplicidad de su conducta hacia César. Reformó el procedimiento en los tribunales y produjo un panel de jurados respetables. Una severa ley contra el soborno en las elecciones se hizo retrospectiva a los 70 y, a pesar de todas las protestas de Pompeyo, los amigos de César la tomaron con razón como dirigida a él. Otra ley útil impuso un intervalo de cinco años entre el mandato de las magistraturas en Roma y la asunción de los mandos provinciales. Pero esta ley y otra, que prohibía la candidatura en ausencia, efectivamente destruyó el fundamento de la expectativa de César de ser designado cónsul, y así estar a salvo de enjuiciamiento, antes de tener que disolver su ejército en la Galia. Se hicieron varios intentos en los años 51-50 para recordar a César antes de que expirara su segundo mandato en la Galia. Se sintieron frustrados por la asertividad de la facción y los agentes de César en Roma. Pompeyo, a pesar de su creciente temor y sospecha de las ambiciones de César, no se manifestó abiertamente contra César hasta finales del 51, cuando de repente dejó en claro sus intenciones. Declaró que no consideraría la sugerencia de que César fuera designado cónsul mientras aún estuviera al mando de su ejército. Sus propuestas de una fecha de compromiso para la destitución de César eran inaceptables para César, cuyo único recurso ahora era utilizar la riqueza que había acumulado en la Galia para comprar hombres que pudieran obstruir a sus enemigos en el Senado. Cuando llegó la guerra, el Senado se dividió equitativamente entre César y Pompeyo. Los consulares estaban firmemente a favor de Pompeyo, aunque lo veían simplemente como el mal menor. A fines del 50, el cónsul Cayo Marcelo, al no inducir al Senado a declarar a César enemigo público, visitó Pompeyo con los cónsules designados y colocó una espada en sus manos. Pompeyo aceptó su invitación para formar un ejército y defender el estado. César continuó ofreciendo soluciones de compromiso mientras se preparaba para la huelga. El 7 de enero del 49, el Senado finalmente decretó el estado de guerra. Cuatro días después, César cruzó el Rubicón.
El plan estratégico de Pompeyo era abandonar Roma e Italia a César y confiar en su dominio del mar y los recursos del Este para matar de hambre a los cesarios en Italia, pero él no contaba con la lealtad disciplinada y la plena cooperación de sus aliados optimate, y el rápido avance de César hacia el sur no logró evitar su retirada de Italia. Al otro lado del Adriático, en Dyrrhachium (ahora Durrës, Albania), la sabiduría de la estrategia de Pompeyo quedó clara. César, después de una peligrosa travesía en su persecución, se encontró aislado de su base en Italia por mar y enfrentándose a fuerzas terrestres superiores. Pompeyo, sin embargo, finalmente tuvo que abandonar su bloqueo naval del resto de las fuerzas de César en Brundisium y no pudo evitar que cruzaran para unirse a César. El ejército de César fue rechazado en un asalto al campamento de Pompeyo en Dyrrhachium y, al fallar una decisión rápida en Occidente, César se vio obligado a moverse hacia el este en Tesalia. Pompeyo lo siguió y unió fuerzas con el ejército del Senado allí bajo Escipión, haciendo insostenible la posición de César. En esta coyuntura, Pompeyo, bajo la presión de sus aliados Optimate, decidió la batalla, una decisión bastante sensata si su oponente no hubiera sido un comandante genial. Pompeyo sufrió una desastrosa derrota en la llanura de Pharsalus (48). Huyó de su campamento cuando el enemigo lo asaltó y se dirigió a la costa. Sus partidarios debían unirse e involucrar a César en arduas luchas en África, España y el Este durante tres años más, pero Pompeyo no vivió para participar en esta lucha. Acelerado por la rápida persecución de César, perdió el contacto con su propia flota. Continuó hacia el sur a Cilicia, Chipre y Egipto. Decidió aterrizar en Pelusium y buscar la ayuda de Ptolomeo, su antiguo cliente. El rey marchó hacia la costa, aparentemente para darle la bienvenida, pero él y sus consejeros habían decidido no arriesgarse a ofender al victorioso César.El pequeño escuadrón de Pompeyo se encontraba en alta mar mientras Pompeyo, despidiéndose de su esposa, Cornelia, cumplía con una insidiosa invitación para entrar, con varios compañeros, en un pequeño bote enviado para traerlo a tierra. Mientras se preparaba para desembarcar, fue derribado y asesinado a traición (28 de septiembre del 48 a. C.).