FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Los efectos terapéuticos de las cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem USP (dosis una vez al día) se cree que está relacionada con su capacidad para inhibir la entrada celular de iones de calcio durante la despolarización de la membrana del músculo liso cardíaco y vascular.
Mecanismos de acción
Hipertensión
Las cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem USP (dosis una vez al día) producen su efecto antihipertensivo principalmente por la relajación del músculo liso vascular y la disminución resultante de la resistencia vascular periférica. La magnitud de la reducción de la presión arterial está relacionada con el grado de hipertensión; por lo tanto, los individuos hipertensos experimentan un efecto antihipertensivo, mientras que en los normotensos solo hay una leve caída de la presión arterial.
Angina
Cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem USP (dosis una vez al día) Se ha demostrado que produce aumentos en la tolerancia al ejercicio, probablemente debido a su capacidad para reducir la demanda de oxígeno del miocardio. Esto se logra mediante reducciones en la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistémica con cargas de trabajo máximas y submáximas. Se ha demostrado que el diltiazem es un potente dilatador de las arterias coronarias, tanto epicárdicas como subendocárdicas. El diltiazem inhibe el espasmo de las arterias coronarias espontáneo e inducido por ergonovina.
En modelos animales, el diltiazem interfiere con la corriente de entrada lenta (despolarizante) en el tejido excitable. Provoca desacoplamiento de excitación-contracción en varios tejidos miocárdicos sin cambios en la configuración del potencial de acción. El diltiazem produce relajación del músculo liso vascular coronario y dilatación de las arterias coronarias grandes y pequeñas a niveles de fármaco que causan poco o ningún efecto inotrópico negativo. Los aumentos resultantes en el flujo sanguíneo coronario (epicárdico y subendocárdico) ocurren en modelos isquémicos y no isquémicos y se acompañan de disminuciones dosis-dependientes de la presión arterial sistémica y disminuciones de la resistencia periférica.
Efectos hemodinámicos y electrofisiológicos
Al igual que otros antagonistas de los canales de calcio, el diltiazem disminuye la conducción sinoauricular y auriculoventricular en tejidos aislados y tiene un efecto inotrópico negativo en preparaciones aisladas. En el animal intacto, se puede observar una prolongación del intervalo AH a dosis más altas.
En el hombre, el diltiazem previene el espasmo espontáneo de las arterias coronarias provocado por la andergonovina. Provoca una disminución de la resistencia vascular periférica y una disminución moderada de la presión arterial en individuos normotensos y, en estudios de tolerancia al ejercicio en pacientes con cardiopatía isquémica, reduce el producto frecuencia cardíaca-presión arterial para cualquier carga de trabajo determinada. Los estudios hasta la fecha, principalmente en pacientes con buena función ventricular, no han revelado evidencia de un efecto inotrópico negativo; el gasto cardíaco, la fracción de eyección y la presión telediastólica ventricular izquierda no se han visto afectados. Estos datos no tienen valor predictivo con respecto a los efectos en pacientes con función ventricular deficiente, y se ha informado un aumento de la insuficiencia cardíaca en pacientes con deterioro preexistente de la función ventricular. Hasta ahora hay pocos datos sobre la interacción de diltiazem y betabloqueantes en pacientes con función ventricular deficiente. La frecuencia cardíaca en reposo suele reducirse ligeramente con diltiazem.
En pacientes hipertensos, las cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem USP (dosis una vez al día) produce efectos antihipertensivos tanto en posición supina como de pie. En un estudio de dosis-respuesta paralelo, doble ciego, que utilizó dosis que oscilaron entre 90 y 540 mg una vez al día, la cápsula de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem (dosis una vez al día) redujo la presión arterial supina diastólica de una manera aparentemente lineal en todo el rango de dosis. estudió. Los cambios en la presión arterial diastólica, medida en el valle, para placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg y 540 mg fueron -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 y -10,5 mm Hg, respectivamente. La hipotensión postural se nota con poca frecuencia al asumir repentinamente una posición erguida. No hay taquicardia refleja asociada con los efectos antihipertensivos crónicos. Cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem USP (dosis una vez al día) disminuye la resistencia vascular, aumenta el gasto cardíaco (al aumentar el volumen sistólico); y produce una leve disminución o ningún cambio en la frecuencia cardíaca. Durante el ejercicio dinámico, se inhiben los aumentos de la presión diastólica, mientras que la presión sistólica máxima alcanzable suele reducirse. La terapia crónica con cápsulas de liberación prolongada de hidrocloruro de diltiazemUSP (dosis una vez al día) no produce cambios o un aumento de las plasmocatecolaminas. No se ha observado un aumento de la actividad del eje renina-angiotensina-aldosterona. Las cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem USP (dosis una vez al día) reducen los efectos renales y periféricos de la angiotensina II.Los modelos animales hipertensos responden al diltiazem con reducciones de la presión arterial y aumento de la diuresis y natriuresis sin cambios en la relación sodio / potasio urinario.
En un estudio doble ciego, paralelo de dosis-respuesta de dosis de 60 mg a 480 mg una vez al día, la cápsula de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem (dosis una vez al día) aumentó el tiempo hasta la finalización del ejercicio de manera lineal en todo el rango de dosis estudiado. La mejora en el tiempo de terminación del ejercicio utilizando un protocolo de ejercicio de Bruce, medido a lo largo, para placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg y 480 mg fue de 29, 40, 56, 51, 69 y 68 segundos, respectivamente. . A medida que aumentaron las dosis de la cápsula de liberación prolongada de hidrocloruro de diltiazem (dosis una vez al día), disminuyó la frecuencia general de angina. Se administró una cápsula de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem (dosis una vez al día), 180 mg una vez al día o placebo en un estudio doble ciego a pacientes que recibían tratamiento concomitante con nitratos de acción prolongada y / o betabloqueantes. Se observó un aumento significativo en el tiempo hasta la finalización del ejercicio y una disminución significativa en la frecuencia general de angina. En este ensayo, la frecuencia general de eventos adversos en el grupo de tratamiento con cápsulas de liberación prolongada de diltiazem hidrocloruro (dosis una vez al día) fue la misma que en el grupo placebo.
El diltiazem intravenoso en dosis de 20 mg prolonga el tiempo de conducción de AH y los períodos refractarios funcionales y efectivos del nódulo AV en aproximadamente un 20%. En un estudio que incluyó dosis orales únicas de 300 mg de clorhidrato de diltiazem en seis voluntarios normales, la prolongación media máxima de PR fue del 14% sin casos de bloqueo AV superior al de primer grado. La prolongación del intervalo AH asociada a diltiazem no es más pronunciada en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado. En pacientes con síndrome del seno enfermo, diltiazem prolonga significativamente la duración del ciclo sinusal (hasta un 50% en algunos casos).
La administración oral crónica de clorhidrato de diltiazem a pacientes en dosis de hasta 540 mg / día ha dado lugar a pequeños aumentos en el intervalo PR y en ocasiones produce una prolongación anormal (ver ADVERTENCIAS).
Farmacocinética y metabolismo
El diltiazem se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y está sujeto a un extenso efecto de primer paso, lo que biodisponibilidad absoluta (en comparación con la administración intravenosa) de aproximadamente el 40%. El diltiazem sufre un metabolismo extenso en el que sólo del 2% al 4% del fármaco inalterado aparece en la orina. Los fármacos que inducen o inhiben las enzimas microsomales hepáticas pueden alterar la disposición del diltiazem.
La medición de la radiactividad total tras una administración intravenosa breve en voluntarios sanos sugiere la presencia de otros metabolitos no identificados, que alcanzan concentraciones más altas que las del diltiazem y se eliminan más lentamente; La vida media de la radiactividad total es de aproximadamente 20 horas en comparación con 2 a 5 horas para el diltiazem.
Los estudios de unión in vitro muestran que el diltiazem se une del 70% al 80% a las proteínas plasmáticas. Los estudios de unión de ligandos competitivos in vitro también han demostrado que la unión de diltiazem no se ve alterada por concentraciones terapéuticas de digoxina, hidroclorotiazida, fenilbutazona, propranolol, ácido salicílico o warfarina. El desacetil diltiazem también está presente en el plasma en concentraciones del 10% al 20% del fármaco original y es del 25% al 50% tan potente como un vasodilatador coronario como el diltiazem. Las concentraciones plasmáticas terapéuticas mínimas de diltiazem parecen estar en el rango de 50 a 200 ng / ml. Hay una desviación de la linealidad cuando se aumentan las concentraciones de dosis; la vida media aumenta ligeramente con la dosis. Un estudio que comparó pacientes con función hepática normal con pacientes con cirrosis encontró un aumento de la vida útil por inhalación y un aumento del 69% en la biodisponibilidad en los pacientes con insuficiencia hepática. Un único estudio en nueve pacientes con insuficiencia renal grave no mostró diferencias en el perfil farmacocinético de diltiazem en comparación con pacientes con función renal normal.
Cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem (dosis una vez al día)
En comparación con un régimen de comprimidos de diltiazem en estado estable, más del 95% del fármaco se absorbe de la formulación de cápsulas de liberación prolongada de diltiazemhydrochloride (dosis una vez al día). Una sola dosis de 360 mg de la cápsula da como resultado niveles plasmáticos detectables en 2 horas y niveles plasmáticos máximos entre 10 y 14 horas; La absorción se produce a lo largo del intervalo de administración. Cuando se coadministraron cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem (dosis una vez al día) con un desayuno con alto contenido de grasa, el grado de absorción de diltiazem no se vio afectado. No se produce el vertido de dosis. La vida media de eliminación aparente después de una dosis única o múltiple es de 5 a 8 horas. Se observa una desviación de la linealidad similar a la observada con los comprimidos de diltiazem y las cápsulas de hidrocloruro de diltiazem (dos veces al día).A medida que se aumenta la dosis de cápsulas de liberación prolongada de hidrocloruro de diltiazem (dosis una vez al día) de una dosis diaria de 120 mg a 240 mg, el área bajo la curva aumenta 2,7 veces. Cuando se aumenta la dosis de 240 mg a 360 mg, hay un aumento en el área debajo de la curva de 1,6 veces.