Fisiopatología
Cualquier proceso patológico que conduzca a la secreción desinhibida de ácido gástrico conducirá a la enfermedad de úlcera péptica. Varios de estos procesos patológicos se deben a la secreción desinhibida de ácido gástrico mediada por gastrina.
La gastritis por Helicobacter pylori se asocia con un aumento de los niveles de gastrina, probablemente secundario a la reducción de las células D secretoras de somatostatina y la consiguiente desregulación de la gastrina secreción por células G. Este desequilibrio conduce a una disminución del pH que, en consecuencia, abruma las defensas de la mucosa gástrica, lo que a menudo resulta en daño de la mucosa gástrica y la formación de úlceras pépticas.
La hipoclorhidria secundaria a la destrucción de las células parietales gástricas en la anemia perniciosa se asocia con un aumento de la actividad. de células G resultando en hipergastrinemia. Los nódulos hiperplásicos difusos que se encuentran en la mucosa gástrica de pacientes con anemia perniciosa pueden atribuirse al efecto trófico de la gastrina sobre las células endocrinas gástricas.
Cese de la terapia con inhibidores de la bomba de protones (IBP) en pacientes que han estado en tratamiento La terapia crónica con IBP a menudo resulta en gastritis refractaria. Esto se debe a un aumento paradójico de la gastrina en respuesta a la inhibición de la ATPasa H / K por los IBP. Tras el cese de la terapia con IBP, la ATPasa H / K desinhibida se vuelve hiperactiva en presencia de niveles elevados de gastrina que resultan en gastritis. Afortunadamente, esta gastritis refractaria se resuelve por sí sola, ya que los niveles de gastrina volverán a la normalidad con el cese continuo de la terapia con IBP.
Debido al efecto trófico de la gastrina, los niveles elevados de gastrina en pacientes con terapia crónica con IBP también son motivo de preocupación. para potenciar el cáncer gástrico. Los niveles crónicamente elevados de gastrina también son motivo de preocupación debido al efecto trófico de la gastrina y su asociación con cánceres gastrointestinales. Los receptores CCKB están regulados al alza en el cáncer gástrico, y los estudios in vitro han demostrado la capacidad de la gastrina para mejorar la proliferación de líneas celulares de cáncer gástrico humano, así como líneas celulares de cáncer de colon. Además, la gastrina ha mostrado características angiogénicas y antiapoptóticas en el contexto de varias neoplasias, incluido el cáncer gástrico. Los niveles elevados de gastrina también se han asociado con el desarrollo de tumores carcinoides gástricos que surgen de las células ECL gástricas. En estos cánceres gástricos y tumores carcinoides gástricos con receptor CCKB positivo, los fármacos terapéuticos como la lorglumida y la devazepida, que se dirigen a los receptores CCKB, pueden ser sustancialmente beneficiosos. Además, los tumores carcinoides gástricos se asocian con niveles séricos reducidos de vitamina B12. Por lo tanto, los niveles séricos de vitamina B12 deben monitorearse en todos los pacientes en tratamiento crónico con IBP. Sin embargo, se necesita mucho más trabajo para definir estrategias que se dirijan a los receptores de gastrina-CCK como un objetivo terapéutico.
El síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) se caracteriza por la presencia de un gastrinoma, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras pépticas y diarrea secretora. Un gastrinoma es un tumor neuroendocrino (NET) secretor de gastrina no regulado. La biopsia del tumor revelará patrones histológicos típicos de NET que se tiñen positivamente para cromogranina A, sinaptofisina y gastrina. La secreción no regulada de gastrina por los gastrinomas produce hiperestimulación e hiperplasia de las células parietales de la mucosa gástrica y las células ECL. La hiperplasia y la hiperactividad de estas células dan como resultado una secreción excesiva de ácido gástrico en el estómago. Posteriormente, el ácido gástrico abruma los mecanismos de defensa del revestimiento de la mucosa gástrica causando ulceración del estómago y el duodeno.
ZES se confirma por la presencia de concentraciones elevadas de gastrina sérica en ayunas mucho más de 100 pg / ml en asociación con aumento de la secreción basal de ácido gástrico y / o pH gástrico bajo por debajo de 2,0. Otra prueba útil para confirmar el diagnóstico es la prueba de estimulación con secretina que puede resultar en un aumento de gastrina a más de 120 pg / ml sobre el basal. La secretina es una hormona peptídica que se produce en las células S del duodeno en respuesta a la acidez y se libera al torrente sanguíneo para afectar a múltiples órganos como el estómago, el páncreas y el hígado. En el estómago, la secretina actúa inhibiendo la liberación de ácido gástrico de las células parietales. En el páncreas, la secretina desencadena la liberación de bicarbonato de las células ductales. En el hígado, desencadena la liberación de bilis, que actúa para descomponer las grasas de la dieta. Un nivel normal de gastrina sérica en ayunas prácticamente excluye ZES. Del 70 al 75% de los gastrinomas son esporádicos; sin embargo, entre el 25% y el 30% de estos tumores están asociados con la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1). En pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo I (MEN1), un trastorno autosómico dominante, hay una agrupación de tumores pituitarios, paratiroideos y pancreáticos.Los pacientes diagnosticados de gastrinoma deben ser evaluados por síntomas de MEN1 preguntando sobre antecedentes familiares, síntomas de hiperparatiroidismo (hipercalcemia, nefrolitiasis) o síntomas de tumores hipofisarios (más comúnmente un prolactinoma que causa galactorrea en mujeres, mientras que dolor de cabeza y hemianopsia bitemporal en hombres) Deben realizarse análisis de laboratorio para medir el calcio sérico, la hormona paratiroidea y la prolactina. En lugar de gastrinoma, también pueden presentarse con insulinoma (síntomas de hipoglucemia), glucagonomas (eritema migratorio necrotizante (NME), diabetes, pérdida de peso, anemia) o ViPoma (diarrea acuosa, hipopotasemia, hipoclorhidria). Se encuentran disponibles múltiples modalidades de imagen para delimitar el tumor, incluyendo CT, MRI, gammagrafía del receptor de somatostatina. Los pacientes diagnosticados de gastrinoma deben ser evaluados para MEN1 con respecto a antecedentes familiares, antecedentes de hipercalcemia, nefrolitiasis o tumores hipofisarios, y deben realizarse análisis de laboratorio para medir el calcio sérico, la hormona paratiroidea y la prolactina.
Es fundamental controlar los síntomas asociados con los niveles elevados de gastrina, especialmente la úlcera péptica. La cirugía es la única terapia curativa para los gastrinomas. Se recomienda en pacientes con gastrinomas esporádicos no metastásicos o gastrinomas asociados a MEN1 mayores de 2 cm de diámetro. Específicamente, la escisión / enucleación de los gastrinomas pancreáticos es eficaz, mientras que los gastrinomas duodenales a menudo requieren duodenectomía, ya que generalmente hay presentes múltiples tumores duodenales. No se recomienda la cirugía en gastrinomas asociados a MEN1 de menos de 2 cm de diámetro ya que la cirugía rara vez es curativa en presencia de MEN1.
La terapia no quirúrgica para ZES se basa en el tratamiento de síntomas y la prevención de complicaciones secundarias a las úlceras pépticas. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son una terapia médica de primera línea, ya que disminuyen directamente la secreción de ácido gástrico hacia el estómago, reduciendo así la capacidad del ácido gástrico para abrumar las defensas de las mucosas y previniendo la aparición de úlceras pépticas. En un estudio prospectivo inicial de pacientes con gastrinoma refractivo a la terapia con bloqueadores H2, los síntomas se resolvieron en 23 de los 29 pacientes totales. Debido al gran éxito en el manejo de estos pacientes con IBP, ya no se requiere cirugía para manejar la hipersecreción de ácido gástrico.