ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la sección de PRECAUCIONES.
PRECAUCIONES
Hipoglucemia
Todas las sulfonilureas, incluida AMARYL, pueden causar hipoglucemia grave. La capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar puede verse afectada como resultado de la hipoglucemia. Estas deficiencias pueden presentar un riesgo en situaciones en las que estas capacidades son especialmente importantes, como conducir u operar otra maquinaria. La hipoglucemia grave puede provocar pérdida del conocimiento o convulsiones y puede provocar o deterioro permanente de la función cerebral o muerte.
Los pacientes deben ser educados para reconocer y manejar la hipoglucemia. Tenga cuidado al iniciar y aumentar las dosis de AMARYL en pacientes que puedan estar predispuestos a la hipoglucemia (por ejemplo, ancianos, pacientes con insuficiencia renal, pacientes otros medicamentos antidiabéticos). Los pacientes debilitados o desnutridos, y aquellos con deterioro suprarrenal, pituitario o hepático son particularmente susceptibles a la acción hipoglucemiante de los medicamentos hipoglucemiantes. También es más probable que ocurra hipoglucemia cuando la ingesta calórica es deficiente, después de una ejercicio o cuando se ingiere alcohol.
Síntomas de alerta temprana de La hipoglucemia puede ser diferente o menos pronunciada en pacientes con neuropatía autonómica, ancianos y pacientes hospitalizados que toman medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos u otros agentes simpatolíticos. Estas situaciones pueden dar lugar a una hipoglucemia grave antes de que el paciente se dé cuenta de la hipoglucemia.
Reacciones de hipersensibilidad
Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con AMARYL, incluidas reacciones graves como anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, suspenda inmediatamente AMARYL, evalúe otras posibles causas de la reacción e instale un tratamiento alternativo para la diabetes.
Anemia hemolítica
Las sulfonilureas pueden causar anemia hemolítica en pacientes con glucosa 6 deficiencia de fosfato deshidrogenasa (G6PD). Debido a que AMARYL es una asulfonilurea, tenga cuidado en pacientes con deficiencia de G6PD y considere el uso de una alternativa sin sulfonilurea. También hay informes posteriores a la comercialización de anemia hemolítica en pacientes que recibieron AMARYL que no tenían deficiencia conocida de G6PD.
Mayor riesgo de mortalidad cardiovascular con sulfonilureas
Se ha informado que la administración de fármacos hipoglucemiantes orales está asociada con mayor mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento con dieta sola o dieta más insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por el University Group Diabetes Program (UGDP), un ensayo clínico prospectivo a largo plazo diseñado para evaluar la eficacia de los fármacos hipoglucemiantes para prevenir o retrasar las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes no insulinodependiente. En el estudio participaron 823 pacientes que fueron asignados aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento UGDP informó que los pacientes tratados durante 5 a 8 años con dieta más una dosis fija de tolbutamida (1,5 gramos por día) tenían una tasa de mortalidad cardiovascular de aproximadamente 2 ½ veces mayor que la de los pacientes tratados solo con dieta. No se observó un aumento significativo de la mortalidad total, pero se suspendió el uso de tolbutamida debido al aumento de la mortalidad cardiovascular, lo que limita la oportunidad de que el estudio muestre un aumento de la mortalidad general. A pesar de la controversia sobre la interpretación de estos resultados, los hallazgos del estudio de UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. Se debe informar al paciente de los riesgos y ventajas potenciales de AMARYL y de los modos alternativos de tratamiento. Aunque en este estudio solo se incluyó un fármaco de la clase de las sulfonilureas (tolbutamida), es prudente desde el punto de vista de la seguridad considerar que esta advertencia también puede aplicarse a otros hipoglucemiantes orales de esta clase, en vista de sus estrechas similitudes en el modo de acción y la estructura química. .
Resultados macrovasculares
No se han realizado estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con AMARYL o cualquier otro fármaco antidiabético.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Estudios en ratas a dosis de hasta 5000 partes por millón (ppm) en alimento completo (aproximadamente 340 veces el máximo recomendado de humanos, según el área de superficie ) durante 30 meses no mostró evidencia de carcinogénesis. En ratones, la administración de glimepirida durante 24 meses resultó en un aumento en la formación de adenoma pancreático benigno que estaba relacionado con la dosis y se pensó que era el resultado de la estimulación pancreática crónica. . No se observó formación de adenoma en ratones a una dosis de 320 ppm en el pienso completo, o 46-54 mg / kg de peso corporal / día. Esto es aproximadamente 35 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 8 mg una vez al día según el área de superficie.
La glimepirida no resultó mutagénica en una batería de estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo (prueba de Ames, mutación de células somáticas, cromosomalaberración, síntesis de ADN no programada y prueba de micronúcleos de ratón).
Hay no hubo efecto de la glimepirida sobre la fertilidad de ratones machos en animales expuestos a hasta 2500 mg / kg de peso corporal (> 1.700 veces la dosis humana máxima recomendada según el área de superficie). La glimepirida no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra administradas hasta 4000 mg / kg de peso corporal (aproximadamente 4000 veces la dosis humana máxima recomendada según el área de superficie).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo de categoría C
No existen estudios adecuados y bien controlados de AMARYL en mujeres embarazadas. En estudios con animales no hubo un aumento de anomalías congénitas, pero se produjo un aumento de muertes fetales en ratas y conejos a dosis de glimepirida 50 veces (ratas) y 0,1 veces (conejos) la dosis máxima recomendada en humanos (según el área de superficie corporal). Se cree que esta fetotoxicidad, observada sólo en dosis que inducen hipoglucemia materna, está directamente relacionada con la acción farmacológica (hipoglucemiante) de la glimepirida y se ha observado de manera similar con otras sulfonilureas. AMARYL debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Debido a que los datos sugieren que la glucosa en sangre anormal durante el embarazo está asociada con una mayor incidencia de anomalías congénitas, el tratamiento de la diabetes durante el embarazo debe mantener la glucosa en sangre tan cerca de lo normal como sea posible.
Efectos no teratogénicos
Grave prolongada Se ha informado hipoglucemia (de 4 a 10 días) en recién nacidos de madres que recibieron sulfonilurea en el momento del parto.
Madres en período de lactancia
No se sabe si AMARYL se excreta en la leche materna. Durante los estudios prenatales y posnatales en ratas, se encontraron concentraciones significativas de glimepirida en la leche materna y el suero de las crías. Las crías de ratas expuestas a niveles elevados de glimepirida durante el embarazo y la lactancia desarrollaron deformidades esqueléticas que consisten en acortamiento, engrosamiento y flexión del húmero durante el período posnatal. Se determinó que estas deformaciones esqueléticas eran el resultado de la lactancia de madres expuestas a la glimepirida. Con base en estos datos en animales y el potencial de hipoglucemia en un lactante, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o de AMARYL, teniendo en cuenta la importancia de AMARYL para la madre.
Uso pediátrico
La farmacocinética, eficacia y seguridad de AMARYL se han evaluado en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 como se describe a continuación. No se recomienda AMARYL en pacientes pediátricos debido a sus efectos adversos sobre el peso corporal y la hipoglucemia.
La seguridad y la eficacia de AMARYL en pacientes pediátricos se evaluó en un ensayo simple ciego de 24 semanas que asignó al azar a 272 pacientes (8-17 años de edad) con diabetes tipo 2 a AMARYL (n = 135) o metformina (n = 137). Los pacientes sin tratamiento previo (aquellos tratados solo con dieta y ejercicio durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización) y los pacientes tratados previamente (aquellos tratados previamente o actualmente tratados con otros medicamentos antidiabéticos orales durante al menos 3 meses) fueron elegibles para participar. Los pacientes que estaban recibiendo agentes antidiabéticos orales en el momento del ingreso al estudio interrumpieron estos medicamentos antes de la aleatorización sin un período de lavado. AMARYL se inició con 1 mg y luego se tituló hasta 2, 4 u 8 mg (media de la última dosis de 4 mg) hasta la semana 12, con el objetivo de realizar una punción digital en ayunas de glucosa en sangre < 126 mg / dL. La metformina se inició con 500 mg dos veces al día y se tituló en la semana 12 hasta 1000 mg dos veces al día (media de la última dosis de 1365 mg).
Después de 24 semanas, la diferencia media general de tratamiento en HbA1c entre AMARYL y metformina fue de 0,2% , favoreciendo a la metformina (intervalo de confianza del 95%: -0,3% a + 0,6%). Con base en estos resultados, el ensayo no alcanzó su objetivo principal de mostrar una reducción similar en la HbA1c con AMARYL en comparación con la metformina.
Tabla 2: Cambio desde el valor inicial en la HbA y el peso corporal en pacientes pediátricos que toman Amaryl o Metformina
El perfil de reacciones adversas en pacientes pediátricos tratados con AMARYL fue similar al observado en adultos.
Eventos de hipoglucemia documentados por valores de glucosa en sangre < 36 mg / dL se observaron en el 4% de los pacientes pediátricos tratados con AMARYL y en el 1% de los pacientes pediátricos tratados con metformina. Un paciente de cada grupo de tratamiento experimentó un episodio de hipoglucemia grave (el investigador determinó la gravedad en función de los signos y síntomas observados).
Uso geriátrico
En los ensayos clínicos de AMARYL, 1053 de 3491 pacientes (30%) tenían > 65 años.No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores.
No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de glimepirida entre pacientes con diabetes tipo 2 ≤ 65 años ( n = 49) y aquellos > 65 años (n = 42).
La glimepirida se excreta sustancialmente por los riñones. Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener insuficiencia renal. . Además, la hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos. Tenga cuidado al iniciar AMARYL y aumentar la dosis de AMARYL en esta población de pacientes.
Insuficiencia renal
Para minimizar el riesgo de hipoglucemia, la dosis inicial recomendada de AMARYL es de 1 mg al día para todos los pacientes. con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal.
Se realizó un estudio de titulación de dosis múltiples en 16 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal utilizando dosis que van desde 1 mg a 8 mg al día durante 3 meses. El aclaramiento de creatinina basal osciló entre 10 y 60 ml / min. La farmacocinética de AMARYL se evaluó en el estudio de titulación de dosis múltiples y los resultados fueron consistentes con los observados en pacientes inscritos en un estudio de dosis única. En ambos estudios, el aclaramiento total relativo de AMARYL aumentó cuando la función renal estaba alterada. Ambos estudios también demostraron que la eliminación de los dos metabolitos principales se redujo en pacientes con insuficiencia renal.