A Game of Thrones tiene lugar en el transcurso de un año en o cerca del continente ficticio de Westeros. La historia comienza cuando el Rey Robert visita el castillo del norte de Winterfell para pedirle a Ned Stark que sea su asistente de mano derecha, o Mano del Rey. La Mano anterior, Jon Arryn, murió en circunstancias sospechosas. Robert viene con su reina, Cersei Lannister, y su séquito, que incluye varios Lannister. Justo después de que llega el grupo real, la esposa de Ned, Catelyn, recibe un mensaje que afirma que la familia Lannister fue responsable de la muerte del ex Mano. Ella le dice a Ned, quien acepta el puesto como Mano para proteger a Robert de los Lannister. El hijo de Ned, Bran, descubre a Cersei Lannister y su hermano Jaime Lannister teniendo relaciones sexuales, y Jaime empuja a Bran desde una ventana para silenciarlo. Todos piensan que Bran simplemente se cayó mientras trepaba por el castillo. Mientras Bran aún está inconsciente, Ned deja Winterfell y viaja hacia el sur con Robert. El mismo día, el hijo bastardo de Ned, Jon, se va para servir en el Muro, una estructura masiva que protege Poniente de la naturaleza salvaje del lejano norte. El grupo de hombres que juraron defender el Muro, la Guardia de la Noche, ha estado recibiendo informes de extrañas criaturas y ha ido perdiendo hombres con una frecuencia cada vez mayor. Tyrion Lannister, una personita que es hermano de Cersei y Jaime, viaja con Jon al Muro para ver la enorme estructura. Mientras tanto, en un continente al este de Westeros, Daenerys Targaryen se casa con el señor de la guerra Khal Drogo, uno de los líderes del pueblo Dothraki. Daenerys y su hermano Viserys son los últimos sobrevivientes de la familia que Robert derrotó para convertirse en rey, los Targaryen. Son una antigua familia que se dice que desciende de dragones, y Viserys cree que con el ejército de Khal Drogo puede recuperar el trono. Un caballero llamado Ser Jorah Mormont, exiliado por Ned Stark, se compromete a ayudar. Daenerys recibe tres huevos de dragón como regalo de bodas y queda inmediatamente fascinada por ellos.
En el viaje hacia el sur a la capital, llamada Desembarco del Rey, el hijo de Robert y Cersei, Joffrey, y la hija de Ned, Sansa, que todos presumen Se casará algún día, sal a caminar. Cuando Joffrey ve a Arya, la otra hija de Ned y hermana de Sansa, practicando su lucha con espadas con un niño, decide demostrarles que es un mejor luchador. Como mascotas, todos los niños Stark tienen cachorros de lobo huargo, una raza de lobo más grande que los lobos normales que también es el símbolo de la casa Stark, y el lobo de Arya hiere a Joffrey defendiéndola. Aunque Sansa sabe que Joffrey instigó la pelea, no se lo dirá porque está enamorada de él. Como castigo, Cersei quiere que maten al lobo de Arya, pero como se escapó después de herir a Joffrey, Cersei exige que Ned mate al lobo de Sansa. Mientras tanto, un asesino intenta matar al inconsciente Bran y falla. Ned finalmente llega a Desembarco del Rey y descubre que Catelyn ha navegado a la ciudad en secreto para descubrir la verdad sobre el asesino. Tiene la daga que usó el asesino y, después de examinarla, el amigo de la infancia de Catelyn, Littlefinger, la reconoce como perteneciente a Tyrion Lannister. Ned le dice a Catelyn que intentará determinar quién mató al ex Mano, Jon Arryn, y trató de matar a Bran. Bran finalmente se despierta del coma, pero no recuerda cómo cayó. Tyrion lo visita en su camino hacia el sur desde el Muro para darle un saludo de Jon. Tyrion continúa hacia el sur mientras Catelyn comienza de regreso al norte, y cuando sus caminos se cruzan, Catelyn lo detiene por intentar matar a Bran.
En Desembarco del Rey, Ned comienza a desentrañar el misterio de por qué la Mano anterior fue asesinada. Sabe que tiene que ver con algo que la Mano aprendió sobre los hijos del rey Robert. A través de un espía, Robert se entera de que Daenerys Targaryen está embarazada. Quiere asesinarla porque teme que ella y su hijo desafíen algún día el derecho de Robert al trono. Disgustado con el plan de Robert, Ned dimite como Hand. Esa noche, Jaime y sus hombres confrontan a Ned sobre la captura de Tyrion. Jaime mata a los hombres de Ned y Ned se rompe una pierna mientras lucha. Al día siguiente, Robert reinstala a Ned como mano. Mientras Robert se va de caza, Ned ordena la ejecución de un caballero rebelde leal a la familia Lannister que ha estado saqueando pueblos. Más al norte, Catelyn lleva a Tyrion al castillo de su hermana Lysa Arryn, el Eyrie, que se encuentra en una zona montañosa llamada The Vale. Lysa acusa a Tyrion de organizar el asesinato de Jon Arryn y Bran. Tyrion niega las acusaciones y exige un juicio por combate. Un caballero lucha en nombre de Lysa y un mercenario lucha en nombre de Tyrion. El mercenario de Tyrion gana. Mientras Tyrion cabalga desde el Nido de Águilas, un grupo de miembros del clan montañés intenta matarlo, pero él promete ayudarlos a tomar El Valle y los convence de unirse a él.
En el este, mientras Khal Drogo y sus seguidores Dothraki regresan a Vaes Dothrak, su capital, Viserys se enoja cada vez más porque Drogo no le ha proporcionado un ejército con el que librar la guerra en Poniente. Durante un banquete, ataca a Daenerys con rabia, y Khal Drogo hace que Viserys maten arrojándole oro fundido en la cabeza. En Desembarco del Rey, Ned descubrió por qué mataron a la Mano: descubrió que Joffrey no era realmente el hijo de Robert, sino que en realidad era producto de la relación sexual de Cersei con su hermano, Jaime. Robert no sabe la verdad. Robert es herido de muerte en una cacería, y antes de morir, nombra a Ned el Protector del Reino, esencialmente un rey interino, hasta que Joffrey alcanza la mayoría de edad. Ned no le dice a Robert que sabe que Joffrey no es el verdadero heredero, ya que es el hijo de Cersei y Jaime. Ned le pide ayuda a Littlefinger para instalar al verdadero heredero, el hermano de Robert, Stannis, como rey, y Littlefinger acepta. Pero cuando Ned se enfrenta a los Lannister, diciendo que Joffrey no es el verdadero heredero y esperando el apoyo de Littlefinger, Littlefinger lo traiciona y Cersei encarcela a Ned por traición. Mientras tanto, al norte del Muro, Jon y otros hombres han descubierto dos extraños cadáveres. Llevan los cuerpos para examinarlos y, a altas horas de la noche, uno de los cuerpos cobra vida e intenta matar al comandante de Jon. Jon y su lobo huargo luchan contra el cuerpo de no-muerto, y Jon mata a la criatura con fuego.
Después de la captura de Ned, Arya escapa del castillo en Desembarco del Rey y Cersei retiene a Sansa como rehén (ella dice que tiene a Sansa por ella propia protección). Tywin Lannister, padre de Tyrion, Cersei y Jaime, hace la guerra a Catelyn y su hijo, Robb Stark. Robb supera astutamente a Tywin y logra derrotar a una parte del ejército de Lannister y capturar a Jaime. En Desembarco del Rey, Joffrey, considerado el heredero de Robert, es coronado rey. Con la esperanza de que pueda evitar que sus hijas sean lastimadas, Ned confiesa públicamente su traición, y Joffrey lo ejecuta mientras Sansa observa. Arya está entre la multitud, aunque nadie lo sabe. Al enterarse de la muerte de su padre y de la marcha de su hermano a la guerra, Jon intenta abandonar el Muro. Pero los amigos de Jon lo convencen de que debe quedarse y defender el Muro como prometió. En el este, Drogo sufre una herida mientras ataca una aldea. Daenerys hace que una de las mujeres de la aldea lo trate, pero se pone muy enfermo. Cuando está a punto de morir, Daenerys le pide a la mujer que lo cure, pero ella dice que solo la magia de sangre lo salvará y requerirá una muerte a cambio de su vida. A pesar de las protestas de la gente Dothraki, Daenerys hace que la mujer lo haga. Poco después, Daenerys se pone de parto. Cuando se despierta muchos días después, su hijo está muerto y Drogo está vivo pero con muerte cerebral. Todos sus seguidores se han ido, dejando atrás solo a unos pocos guerreros, enfermos y ancianos, y a Ser Jorah Mormont, quien se ha convertido en uno de los asesores de mayor confianza de Daenerys. Daenerys prepara una pira funeraria para quemar a Drogo y a la mujer, quien la engañó y esencialmente mató a su esposo e hijo. Daenerys también coloca los tres huevos de dragón en la pira. Mientras el fuego arde, Daenerys entra en él, y cuando finalmente se aclara, Mormont y los Dothrakis la encuentran con tres dragones recién nacidos en su pecho.