Abstract
Gli autori descrivono i meccanismi fisiopatologici che portano allo sviluppo di acidosi in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva malattia e suoi effetti deleteri sulloutcome e sul tasso di mortalità. Anche gli aggiustamenti compensatori renali conseguenti allacidosi sono descritti in dettaglio con enfasi sulle differenze tra acidosi respiratoria acuta e cronica. Vengono anche esaminati i disturbi misti acido-base dovuti alla comorbilità e agli effetti collaterali di alcuni farmaci in questi pazienti e vengono fornite considerazioni pratiche per una corretta diagnosi.
1. Introduzione
La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è un grave problema di salute pubblica. La sua prevalenza varia a seconda del paese, delletà e del sesso. Sulla base dei dati epidemiologici, la proiezione per il 2020 indica che la BPCO sarà la terza causa di morte nel mondo e la quinta causa di disabilità. Circa il 15% dei pazienti con BPCO necessita di ricovero in ospedale generale o unità di terapia respiratoria intensiva per esacerbazione acuta, con conseguente maggiore utilizzo delle risorse mediche e aumento dei costi. Anche se la prognosi generale dei pazienti con BPCO è recentemente migliorata, il tasso di mortalità rimane alto e, tra gli altri, i disturbi acido-base che si verificano in questi soggetti possono influenzare lesito.
Lo scopo di questo documento è concentrarsi sui principali meccanismi patogeni che portano a disturbi acido-base e le loro conseguenze cliniche nei pazienti con BPCO.
2. Ipercapnia e acidosi respiratoria
Una delle principali complicanze nei pazienti con BPCO è lo sviluppo di unipercapnia stabile.
Nel soggetto sano, circa 16.000-20.000 mmol / giorno di anidride carbonica (CO2), derivati dallossidazione di sostanze nutritive contenenti carbonio, vengono prodotti. In condizioni normali, la produzione di CO2 viene rimossa dalla ventilazione polmonare. Tuttavia, unalterazione degli scambi respiratori, come avviene nella fase avanzata della BPCO, provoca la ritenzione di CO2. Lanidride carbonica viene quindi idratata con formazione di acido carbonico che successivamente si dissocia con rilascio di ioni idrogeno (H +) nei fluidi corporei secondo la seguente equazione: CO2 + H2O⟹H2CO3⟹ − HCO3 + H +. (1)
Pertanto, la conseguenza dellipercapnia dovuta allalterazione dello scambio di gas nei pazienti con BPCO consiste principalmente nellaumento della concentrazione di H + e nello sviluppo di acidosi respiratoria, chiamata anche acidosi ipercapnica. Secondo il metodo tradizionale per valutare lo stato acido-base, lequazione di Henderson-Hasselbach esprime la relazione tra pH (logaritmo della concentrazione inversa di H +), concentrazione di ioni bicarbonato (−HCO3) e pressione parziale di CO2 (pCO2): pH = 6.1 + log − HCO3 / 0.03pCO2. (2)
È evidente che il pH e la concentrazione degli ioni idrogeno sono strettamente determinati dal rapporto bicarbonato / pCO2, piuttosto che dai loro valori individuali. Una variazione del pH può quindi essere determinata da una primitiva alterazione del numeratore di questa equazione, cioè bicarbonato (disordini metabolici) o del denominatore, cioè pCO2 (disturbi respiratori). In entrambi i casi, vengono attivati meccanismi di compensazione per determinare una variazione consensuale dellaltro fattore per mantenere questo rapporto il più costante possibile e ridurre al minimo le variazioni di pH. Lentità di questi cambiamenti compensatori dipende in gran parte da quella dellalterazione primaria e può essere in una certa misura prevista (risposta compensatoria attesa).
Di conseguenza, la compensazione dellacidosi respiratoria consiste in un aumento secondario della concentrazione di bicarbonato e lemogasanalisi arteriosa è caratterizzata da un pH ridotto, un aumento della pCO2 (variazione iniziale) e un aumento dei livelli di bicarbonato (risposta compensatoria).
3. Meccanismi compensatori nellacidosi respiratoria acuta e cronica
La risposta allacidosi respiratoria si manifesta in misura diversa nella fase acuta o cronica. Quando lipercapnia si manifesta in modo acuto, il tamponamento di H + avviene da parte delle proteine, principalmente emoglobina e altri tamponi intracellulari non bicarbonati come segue: H2CO3 + −Hb⟹HHb + −HCO3. (3)
Lefficacia di questo meccanismo è limitata . In tali condizioni, per ogni aumento di 10 mmHg di pCO2 ci aspettiamo solo 1 mEq di aumento della concentrazione di bicarbonato.
Successivamente, i cambiamenti di adattamento renale si verificano principalmente nelle cellule tubulari prossimali rispetto ai tubuli distali che portano ad un aumentato riassorbimento di bicarbonato e ad una maggiore escrezione di acido titolabile e ammonio.
Lescrezione di H + attraverso la membrana apicale avviene da parte di un antiporter Na + / H + (NHE3) e in misura minore da una pompa protonica (Figura 1). LH + secreto nel fluido tubolare si combina con ioni bicarbonato filtrati che portano alla formazione di acido carbonico. Lanidrasi carbonica viene quindi suddivisa in CO2 e H2O. La CO2 si diffonde nella cellula dove la CO2 viene reidratata in acido carbonico.Ciò dà origine allo ione bicarbonato che esce dalla cellula attraverso la membrana basolaterale nellinterstizio tramite un simporter 3HCO3 / Na (NBCe1), mentre H + viene secreto nuovamente nel lume. Lantiporter Na + / K + ATPasi della membrana basolaterale, mantenendo una bassa concentrazione intracellulare di sodio, migliora ulteriormente lattività NHE3.
In sintesi, il riassorbimento del bicarbonato richiede anidrasi carbonica ed è strettamente associato al riassorbimento del natrio.
Studi sperimentali dimostrano che labbondanza totale di proteine NHE3 e NBCe1 è sovraregolata dallacidosi respiratoria cronica. Tuttavia, il meccanismo principale responsabile dellaumento del bicarbonato sierico è laumento dellescrezione di acido titolabile e ammonio, che sono stimolati da pCO2 costantemente elevata.
Lammoniaca (NH3), nella cellula prossimale, si forma per deaminazione della glutammina ad acido glutammico e quindi ad alfa-chetoglutarato. Pertanto, per ogni molecola di glutammina, si formano due molecole di ammoniaca (Figura 2). Lammoniaca lega H + risultando in ione ammonio (NH4 +) che viene successivamente secreto nel lume tubulare renale da NHE3, con NH4 + che sostituisce H + sul trasportatore ed escreto nelle urine come cloruro di ammonio (NH4Cl). In alternativa, un po di NH4 + può essere secreto nel fluido tubulare come NH3, dove viene poi protonato. Pertanto, lammoniaca sostituisce lo ione bicarbonato agendo come tampone urinario e legando lo ione idrogeno. Di conseguenza, per ogni H + escreto come ione ammonio, un “nuovo −HCO3” viene restituito al sangue. Tuttavia, si verifica un significativo riassorbimento di NH4 + nellarto ascendente dellansa di Henle. Nel tubulo distale, NH4 + viene riassorbito successivamente escreto da un trasportatore NH4 + appartenente alla famiglia delle glicoproteine Rh, localizzato sulle membrane apicali e basolaterali delle cellule dei dotti collettori.
Pertanto, la raccolta delle cellule dei dotti gioca un ruolo fondamentale nel mantenimento dellacido -equilibrio di base ed escrezione acida netta. Se lammonio riassorbito non fosse escreto nelle urine, sarebbe metabolizzato dal fegato generando H + e una “nuova produzione di −HCO3” sarebbe negata.
Inorganico anche i fosfati, in particolare nel nefrone distale, svolgono un ruolo.
LH + derivato dalla scomposizione dellacido carbonico viene escreto nel lume tubulare dove viene tamponato dai fosfati (2 − HPO4 + H + ⇒ −H2PO4) , mentre −HCO3 attraversa la membrana basolaterale tramite un antiporter Cl – / – HCO3 a scambio anionico (AE) (Figura 3).
I fosfati si legano quindi agli ioni idrogeno sostituendo gli ioni bicarbonato “rigenerati”. È interessante notare che lacidemia e lipercapnia riducono la soglia per il riassorbimento del fosfato, rendendo così disponibile una maggiore quantità di tampone urinario nel tubulo distale.
Pendrin è uno scambiatore di bicarbonato / cloruro situato nel dominio apicale delle cellule intercalate di tipo B e non-A, non-B dei dotti collettori (Figura 4). Lipercapnia determina una riduzione dellespressione della pendrina fino al 50%, contribuendo allaumento del bicarbonato plasmatico e alla diminuzione del cloruro plasmatico osservati nellacidosi respiratoria cronica.
La risposta renale è completata nella sua piena estensione nt dopo 3-5 giorni, con conseguente nuovo stato stazionario in cui è previsto un aumento di 3,5 mEq della concentrazione di bicarbonato per ogni aumento di 10 mmHg di pCO2. Quindi, nel contesto dellacidosi respiratoria cronica, la compensazione renale offre una protezione del pH più significativa rispetto al tamponamento intracellulare nella situazione acuta.
Ad esempio, se consideriamo un aumento acuto della pCO2 a 80 mmHg, la concentrazione compensativa di bicarbonato aumenta di 4 mEq.
In accordo con lequazione di Henderson-Hasselbach, 𝐩𝐇 = 𝟔.𝟏 + 𝐥𝐨𝐠 (𝟐𝟖 / 𝟎.𝟎𝟑 × 𝟖𝟎) = 𝟕.𝟏𝟕. (4)
Nellultimo esempio , la variazione del valore del pH è significativamente inferiore rispetto alla precedente (0,11 contro 0,23 unità).Questo spiega perché lacidosi respiratoria cronica è generalmente meno grave e meglio tollerata di quella acuta con ipercapnia simile. La Figura 5 mostra la diversa pendenza della relazione tra pCO2 e bicarbonato nellacidosi respiratoria acuta e cronica.
4. Conseguenze cliniche dellacidosi
Lacidosi è un indicatore prognostico avverso ed è responsabile di numerosi effetti deleteri sullemodinamica e sul metabolismo. Lacidosi causa depressione miocardica, aritmie, diminuzione delle resistenze vascolari periferiche e ipotensione. Inoltre, lacidosi ipercapnica è responsabile della debolezza dei muscoli respiratori, dellaumento delle citochine proinfiammatorie e dellapoptosi e della cachessia. Inoltre, nei pazienti con BPCO ipercapnica sono stati riportati una diminuzione del flusso sanguigno renale, unattivazione del sistema renina-angiotensina e un aumento dei valori circolanti dellormone antidiuretico, del peptide natriuretico atriale e dellendotelina-1. Si è ipotizzato che queste anomalie ormonali possano svolgere un ruolo nella ritenzione di sale e acqua e nello sviluppo dellipertensione polmonare, indipendentemente dalla presenza di disfunzione miocardica.
I dati clinici ed epidemiologici dimostrano chiaramente che la gravità dellacidosi è associata a una prognosi infausta.
Nello studio su 139 pazienti con BPCO e insufficienza respiratoria, Jeffrey et al. ha concluso che la concentrazione arteriosa di H + è un importante fattore prognostico per la sopravvivenza.
In uno studio retrospettivo su 295 episodi di esacerbazione della BPCO, Guy et al. ha riferito che il tasso di intubazione e mortalità era più alto nel gruppo con pH più basso. Allo stesso modo, Kettel et al. e Warren et al. ha riportato un tasso di mortalità più elevato nei pazienti con un valore di pH al momento del ricovero inferiore a 7,23 e 7,26, rispettivamente. Plant et al. hanno riferito che i pazienti più acidemici avevano un tasso di mortalità più elevato sia nel gruppo con terapia convenzionale che nel gruppo sottoposto a ventilazione non invasiva. Risultati simili sono stati riportati da documenti più recenti che confermano che unacidosi più grave peggiora lesito dei pazienti con BPCO.
La prognosi dei pazienti con BPCO è anche influenzata negativamente dalla comorbilità. Linsufficienza renale cronica è stata trovata associata alla BPCO nel 22-44% dei casi, a seconda della serie di studi e dei criteri diagnostici. Linsufficienza renale può contribuire allo sviluppo di ipertensione, malattia vascolare arteriosa periferica e insorgenza di cardiopatia ischemica.
Inoltre, quando si verifica uninsufficienza renale in pazienti con BPCO, il ruolo compensatorio del rene nellacidosi respiratoria può essere meno efficace, con conseguente riduzione dellammoniagenesi e produzione di acidità titolabile con conseguente minore aumento del bicarbonato sierico e più grave acidosi. Rapporti clinici hanno dimostrato che i livelli di bicarbonato in questi pazienti sono inversamente correlati alla sopravvivenza e che linsufficienza renale concomitante è predittiva di morte e rischio di esacerbazione.
Questi studi clinici precedenti confermano indirettamente il ruolo e limportanza della funzione renale come organo compensatorio nei disturbi acido-base.
5. Disturbi misti acido-base
Lacidosi respiratoria non è lunico disturbo acido-base osservato nei pazienti con BPCO. La presenza di comorbidità e gli effetti collaterali di alcuni farmaci usati per trattare i pazienti con BPCO causano diversi disturbi. Queste condizioni sono definite come disturbi misti acido-base.
Le principali condizioni cliniche che portano a un disturbo misto acido-base sono riassunte nella Tabella 1. Insufficienza cardiaca, edema polmonare acuto, insufficienza renale e insorgenza di sepsi o ipossia grave sono, ad esempio, le più cause comuni di acidosi metabolica associata a ipercapnia. Un abuso di diuretici con deplezione del volume, ipopotassiemia e uso di steroidi sono i fattori più comunemente associati alla presenza simultanea di alcalosi metabolica.
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Lalcalosi metabolica può anche essere la conseguenza di una rimozione troppo rapida della CO2 nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica. In questi soggetti, il rene non è in grado di rimuovere rapidamente leccesso di bicarbonato dopo la normalizzazione della tensione di CO2, anche se alcuni autori hanno ipotizzato che i processi di trasporto cellulare potrebbero avere una “memoria” di condizioni preesistenti e un aumento del riassorbimento di bicarbonato potrebbe persistere per qualche tempo .
Sia lacidosi metabolica che lalcalosi metabolica possono coesistere con lacidosi respiratoria. Questo contesto clinico può verificarsi, ad esempio, in pazienti con BPCO che sviluppano insufficienza cardiaca e sono trattati con alte dosi di diuretici o che hanno insufficienza renale e vomito o grave ipossia e deplezione del volume extracellulare.
In questi casi, anche se lo spostamento finale del pH dipende dalla prevalenza di fattori acidogeni o alcalogeni, la produzione e / o la rimozione di entrambe le basi metaboliche e gli acidi inorganici sono alterati.
Studi sistematicamente investigati sui disturbi acido-base in pazienti con BPCO sono pochi, ma ci sono prove che circa un terzo di questi p gli anziani hanno più disturbi in cui lacidosi respiratoria-alcalosi metabolica associata è il disturbo riscontrato più frequentemente.
La presenza di un disturbo misto acido-base complica la fisiopatologia clinica e pone difficoltà nella diagnosi e nel trattamento.
Una limitazione del metodo Henderson-Hasselbach in questo contesto clinico è la dipendenza del bicarbonato sierico dalla pCO2. Una variazione del livello di bicarbonato può essere dovuta a un disturbo metabolico o può essere la conseguenza di una variazione iniziale della pCO2. Nei disturbi misti, il livello di bicarbonato può risultare un fattore confondente perché il valore alterato di bicarbonato, da solo, suggerisce uno squilibrio acido-base, ma non distingue la componente metabolica dalla componente respiratoria.
Pertanto, sono stati proposti metodi alternativi per quantificare meglio la componente metabolica nei disturbi misti.
Tra questi, leccesso di basi standard (SBE), il gap anionico corretto (cAG) e il Lapproccio di Stewart è quello più utilizzato.
SBE può essere definita come la quantità di acido forte o base forte che deve essere aggiunta a ogni litro di sangue completamente ossigenato per riportare il pH a 7,40 a una temperatura di 37 ° C e la pCO2 mantenuta a 40 mmHg e concentrazione di emoglobina standardizzata a 5 g / dL. Il cAG è la differenza tra la somma dei cationi principali e degli anioni principali, corretta per concentrazione di albumina e fosfato sierico. Tuttavia, SBE e cAG non risolvono completamente il problema e sono stati criticati.
SBE è un approccio che estrapola i risultati “in vitro” alla più complessa situazione multicompartimentale reale dei fluidi corporei perché, in vivo , i carichi acidi o basici non sono solo titolati nel compartimento sanguigno e la capacità tampone totale può essere diversa da quella in vitro.
Inoltre, SBE non risolve linterdipendenza di pCO2 e bicarbonato perché, nei disturbi respiratori, gli aggiustamenti compensatori renali determinano cambiamenti nella SBE.
Il cAG dovrebbe rivelare la presenza di anioni non misurati nel sangue, ed è utile per determinare la causa dellacidosi metabolica (ipercloremica piuttosto che normocloremica) una volta che ha diagnosticato.
Lapproccio di Stewart si basa sui principi di conservazione della massa, neutralità elettrica e costante di dissociazione degli elettroliti e ha identificato tre variabili indipendenti che determinano la concentrazione di ioni idrogeno in soluzione : forte differenza ionica (SID), pCO2 e acido debole totale (Atot). Sebbene il metodo Stewart proponga un approccio diverso, la sua affidabilità rispetto al metodo tradizionale è ancora una questione dibattuta. Alcuni autori considerano le prestazioni diagnostiche del metodo Stewart migliori dellapproccio convenzionale per valutare lo stato acido-base, soprattutto per quantificare la componente metabolica, ma altri hanno concluso che non migliora laccuratezza diagnostica e non fornisce alcuno strumento per gestirle meglio disturbi perché lapproccio tradizionale, con solo piccoli aggiustamenti, può fornire le stesse informazioni pratiche.
Quindi, quando e come sospettare un disturbo misto secondo il metodo tradizionale?
A tal fine, un approccio graduale è stato proposto da diversi autori e alcuni semplici concetti potrebbero aiutare a supporre la presenza di un disturbo misto.
(1) Variazione discordante di bicarbonati e pCO2. I meccanismi di compensazione mirano a mantenere costante il rapporto bicarbonato / pCO2, e una variazione primitiva di uno dei termini è seguita da una variazione consensuale dellaltro. Pertanto, laumento dei bicarbonati e la diminuzione della pCO2 o la diminuzione dei bicarbonati e laumento della pCO2 suggeriscono un disturbo misto.
(2) La presenza di un valore di pH normale e unalterazione significativa nei bicarbonati e nei livelli di pCO2 suggeriscono anche un misto Disturbo. I meccanismi adattativi non riportano il pH a un valore normale. Il pH normale, in questo caso, sostiene la coesistenza di due problemi opposti piuttosto che un disturbo semplice perfettamente compensato.
(3) La risposta compensativa è significativamente diversa dalla risposta attesa. I livelli di bicarbonato osservati o pCO2 significativamente diversi da quelli “attesi” dimostrano lesistenza di un disturbo misto. Infatti, lentità della variazione compensatoria dipende dallestensione del cambiamento primitivo e può essere ragionevolmente fornita. Quando la risposta attesa non si verifica, cè è un disturbo additivo responsabile della variazione di bicarbonato o pCO2.
(4) Delta Ratio, ovvero Δanion gap / ΔHCO3 > 2. Quando un acido metabolico (HA) viene aggiunto al fluido extracellulare, si dissocia in H + e anione organico (−A). H + reagisce con una molecola di bicarbonato mentre lanione organico non misurato (−A) aumenterà il gap anionico (cariche positive meno negative). Teoricamente, il la variazione del gap anionico dovrebbe essere uguale alla diminuzione del bicarbonato in modo che il rapporto tra questi due cambiamenti sia uguale a uno. Tuttavia, una quantità significativa di acido organico è tamponata dalle proteine intracellulari, non da −HCO3, mentre la maggior parte delleccesso gli anioni rimangono nellextracella fluidi ulari perché non attraversano liberamente la membrana cellulare. Di conseguenza, in unacidosi metabolica pura, la variazione della concentrazione di bicarbonato è minore del gap anionico e il rapporto delta è compreso tra 1 e 2. Un valore delta ratio superiore a 2 indica una diminuzione del bicarbonato inferiore a quella prevista sulla base della variazione del gap anionico . Questa scoperta suggerisce una concomitante alcalosi metabolica o preesistenti livelli elevati di HCO3 dovuti ad acidosi respiratoria cronica.
In ogni caso, linterpretazione dellemogasanalisi non può ignorare i risultati della storia clinica e dellesame obiettivo che possono supportare un diagnosi corretta.
I medici dovrebbero anche considerare le condizioni preesistenti, i farmaci solitamente assunti, i sintomi presentati negli ultimi giorni e ore così come lo stato di idratazione dei pazienti, la presenza di insufficienza cardiaca e renale, diabete, ipopotassiemia o segni di sepsi.
La terapia dei disturbi misti è spesso difficile. Il tentativo di correggere il pH a tutti i costi con luso di farmaci alcalini o acidificanti potrebbe essere dannoso e lattenzione del medico dovrebbe essere prestata per identificare i cambiamenti fisiopatologici sottostanti.
6. Conclusioni
Lacidosi respiratoria dovuta a ipercapnia è una complicanza comune e grave osservata nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica in fase avanzata. Lo sviluppo di acidosi peggiora la prognosi ed è associato a un più alto tasso di mortalità. I meccanismi di compensazione consistono in un aumentato riassorbimento renale di bicarbonato e in una maggiore escrezione di H +. Questi aggiustamenti della funzione renale sono più efficaci nella forma cronica e spiegano perché questultima è meno grave e meglio tollerata di quella acuta. Anche disturbi misti acido-base sono frequentemente osservati nei pazienti con BPCO. La storia clinica, lesame obiettivo e unattenta valutazione dellemogasanalisi arteriosa possono aiutare nella diagnosi corretta e nella terapia mirata.