2.2 Änderungen der Mitochondrienform – Ursache oder Folge?
Elektronenmikroskopische Messungen im Vastus lateralis-Muskel von schlanken, fettleibigen nichtdiabetischen Freiwilligen und fettleibigen T2DM-Probanden hervorgehoben Wie die Mitochondriengröße in den letzten beiden Gruppen um ~ 40% reduziert wurde.9 Dies deutet darauf hin, dass Fettleibigkeit zu einer Verringerung der Mitochondriengröße führt. Parallele Versuche des Zorzano-Labors ergaben auch ein fragmentiertes mitochondriales Netzwerk im Muskel fettleibiger Ratten und Menschen.47 Mithilfe eines differentiellen mRNA-Screenings konnten sie eine Herunterregulierung des Mfn2-Gens nachweisen, das für das Mitofusin 2 (Mfn2) -Protein, eine GTPase, kodiert Enzym, das an mitochondrialen Fusionsereignissen beteiligt ist.47 Daher könnte die Reduktion von Mfn2 die fragmentierte mitochondriale Architektur erklären, die im Muskel fettleibiger Personen beobachtet wird.
Situationen mit Nährstoffüberladung ohne entsprechenden Energiebedarf führen zu mitochondrial Spaltung in kultivierten Zellen. Pionierarbeit des Shirihai-Labors zeigte, dass das mitochondriale Netzwerk von INS-1-Zellen bei Exposition gegenüber lipidbeladenem Medium weitgehend fragmentiert wurde.48 Ähnliche Beobachtungen wurden bei MEF-Zellen und AML12-Hepatozyten berichtet.49 Andere Arbeiten haben gezeigt, wie ein Nährstoffüberschuss basiert Eine Überladung mit Glukose kann auch zu einer Fragmentierung der Mitochondrien führen, 50–52, obwohl dieser Effekt möglicherweise zelltypspezifisch ist.48 Wenn Fibroblasten, Myozyten oder Hepatozyten dem Hunger ausgesetzt waren, fusionierten ihre Mitochondrien und bildeten längliche Netzwerke.53 Die Fusion von Mitochondrien haben sie von der Autophagie verschont und der Zelle ermöglicht, die Energieproduktion aufrechtzuerhalten.53 Die Mitochondrienfusion hatte auch einen intrinsischen bioenergetischen Effekt: Mitochondrien zeigten bei der Fusion mehr Kristalle und eine erhöhte Dimerisierung und Aktivität des ATP-Synthasekomplexes.53 Dies könnte erklären, warum Mitochondrien das Gegenteil erfahren Weg (dh Spaltung) bei Lipidbeladung oder Nährstoffüberschuss. In diesem Sinne zeigen neuere Experimente, dass die Mitochondrienfragmentierung eine physiologische Reaktion ist, die die mitochondriale Entkopplungskapazität in braunen Adipozyten erhöht.54 Ein höherer Spaltungszustand könnte den Zugang von Fettsäuren zu UCP1 erleichtern und dessen Aktivierung vorantreiben.55 Ähnliche Auswirkungen der Spaltung auf die Energiedissipation könnte auf andere Gewebe angewendet werden.56
Transgene Mausmodelle unterstützen auch, dass die Mitochondrienspaltung per se keine Markierung für mitochondriale Dysfunktion ist. Eine beeinträchtigte Mitochondrienfusion, die durch die Deletion des Mfn1-Gens in der Leber (Mfn1-LKO) gefördert wird, erhöht tatsächlich die FAO-Kapazität in der Leber.49 Die Mitochondrienatmung in Mfn1-KO-MEFs ist höher als in WT-MEFs bei Galactose-Behandlung, wodurch die Zellen gezwungen werden, sich auf den oxidativen Metabolismus zu verlassen .49 Dementsprechend wurde der durch Noradrenalin induzierte Sauerstoffverbrauch in braunen Adipozyten um mehr als 50% beeinträchtigt, wenn die Mitochondrienspaltung durch Expression einer dominanten negativen Form von Drp1, einem Schlüsselprotein für die Mitochondrienspaltung, beeinträchtigt wurde.54 Diese Beobachtungen legen nahe, dass die Mitochondrienspaltung vorliegt könnte die FAO-Kapazität als Schutzanpassung gegen Lipidüberladung verbessern.
Der Einfluss der Mfn2-Expression im Muskel von adipösen Probanden könnte über seinen Einfluss auf mitochondriale Fusionsprozesse hinausgehen. Mfn2 ist entscheidend für die Anbindung und funktionelle Beziehung zwischen den Mitochondrien und dem endoplasmatischen Retikulum (ER) 57, obwohl der genaue Mechanismus umstritten bleibt.58, 59 Mfn2 spielt eine entscheidende Rolle beim Lipid- und Ca2 + -Transfer zwischen dem ER und den Mitochondrien. Die Deletion von 57 und Mfn2 wurde konsistent mit einem Anstieg der ER-Stressmarker in den meisten bisher getesteten Zellen und Geweben in Verbindung gebracht.40, 57, 60 Im Gegensatz dazu führt ein Mfn1-Mangel in Hepatozyten nicht zu ER-Stress.49 Mfn2 wurde ebenfalls als identifiziert Ein wichtiger Faktor für die Wechselwirkung zwischen Mitochondrien und dem Lipidtröpfchen im braunen Fettgewebe (BVT) .40 Diese Rolle über die Mitochondrienfusion hinaus könnte erklären, warum Mfn2, aber nicht Mfn1, mit metabolischen Komplikationen in Verbindung gebracht wurde.47, 61
Angesichts der Letalität der Ganzkörper-Mfn2-Knockout-Mäuse 62 wurde eine Reihe von gewebespezifischen Knockout-Modellen für Mfn2 generiert. Der erste Bericht war die spezifische Deletion von Mfn2 in der Leber (Mfn2-LKO) .63 Mfn2-LKO-Mäuse weisen tiefgreifende Anomalien bei der Glukosekontrolle auf, die durch Fastenhyperglykämie und Glukoseintoleranz gekennzeichnet sind, selbst wenn sie regelmäßig ernährt werden.63 Diese Veränderungen der Glukose Das Management wurde durch übermäßige mitochondriale ROS-Produktion und erhöhten ER-Stress vorangetrieben. In Übereinstimmung damit war die Linderung des ER-Stresses mit dem molekularen Chaperon Tauroursodesoxycholsäure (TUDCA) 64 ausreichend, um die Insulinsignalisierung in Lebern von Mfn2-LKO-Mäusen zu verbessern.63 Die Behandlung mit N-Acetylcystein (NAC) verringerte ER-Stress und Insulinsignalisierung, was darauf hindeutet, dass ROS Die Produktion ist ein wichtiger Auslöser für die metabolischen Phänotypen der Mfn2-LKO-Mäuse.Die Tatsache, dass das Mfn1-LKO-Modell diese Merkmale nicht teilt49, legt ferner nahe, dass die Fragmentierung des mitochondrialen Netzwerks keine Ursache für metabolische Komplikationen bei Mfn2-LKO-Mäusen ist.
In einem zweiten Modell waren Mfn2-Flox-Mäuse gekreuzt mit Mäusen, die die Cre-Rekombinase unter dem MEF2C-Promotor exprimieren. Die Mfn2-Proteinexpression in der KO-Gruppe war in Skelettmuskel, Herz und Gehirn deutlich reduziert (80% Abnahme), und in Fettgewebe, Niere oder Leber wurde eine Reduktion von fast 50% festgestellt.63 Diese Mäuse zeigen eine IR bei fettarmem Fett Diäten und eine erhöhte Empfindlichkeit für die Entwicklung von T2DM bei HFD-Fütterung.63 Diese Effekte könnten jedoch einfach auf die fehlerhaften Mfn2-Spiegel in der Leber zurückzuführen sein, und es sind spezifischere Modelle erforderlich, um die Auswirkungen von Mfn2 auf die periphere Insulinsensitivität zu entwirren. In diesem Sinne wurde kürzlich über eine fettgewebespezifische Mfn2-Knockout-Maus (Mfn2-AKO) berichtet.40 Die Deletion von Mfn2 in BVT oder weißem Fettgewebe (WAT) führte zu einer stark beeinträchtigten lipolytischen Kapazität und einer abgestumpften Komplex-I-Aktivität in ihre Mitochondrien.40 Überraschenderweise waren Mäuse, denen Mfn2 im Fettgewebe fehlte, resistent gegen Glukoseintoleranz bei HFD-Fütterung.40, 65 Tatsächlich war die Insulinsensitivität bei Mfn2-defekten BVT trotz ihrer mitochondrialen Dysfunktion im Vergleich zu Kontroll-Wurfgeschwistern erhöht.40 Dies war eine Folge einer glykolytischen Umverdrahtung, um die thermogene Aktivität aufrechtzuerhalten.40 In derselben Linie wurde auch eine glykolytische Umverdrahtung und ein Schutz gegen IR im Skelettmuskel von Mäusen beobachtet, denen die Sehnervenatrophie 1 (OPA1) fehlt, wobei das GTPase-Enzym innerlich vermittelt Mitochondrienmembranfusion.66
Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Mitochondrienfragmentierung in Geweben von übergewichtigen Personen als Folge des Nährstoffs charakteristisch ist Überschuss und Lipidüberlauf. Gentechnisch veränderte Mausmodelle legen jedoch nahe, dass kleinere, stark gespaltene Mitochondrien nicht kausal mit IR assoziiert werden können.