KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Alfuzosin ist selektiv Antagonist von postsynaptischen Alpha1-Adrenorezeptoren, die sich in der Prostata, der Blasenbasis, dem Blasenhals, der Prostatakapsel und der Prostataharnröhre befinden.
Pharmakodynamik
Alfuzosin zeigt Selektivität für Alpha-Adrenergen Rezeptoren im unteren Harntrakt. Die Blockade dieser Adrenorezeptoren kann dazu führen, dass sich die glatten Muskeln im Blasenhals und in der Prostata entspannen, was zu einer Verbesserung des Urinflusses und einer Verringerung der BPH-Symptome führt.
Herzelektrophysiologie
Die Wirkung 10 mg und 40 mg Alfuzosin im QT-Intervall wurden in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) 4-Wege-Crossover-Einzeldosisstudie an 45 gesunden weißen männlichen Probanden im Alter von 19 bis 45 Jahren bewertet. Das QT-Intervall wurde zum Zeitpunkt der maximalen Alfuzosin-Plasmakonzentrationen gemessen. Die 40-mg-Dosis von Alfuzosin wurde gewählt, weil diese Dosis höhere Blutspiegel erreicht als diejenigen, die bei gleichzeitiger Anwendung von UROXATRAL und Ketoconazol 400 mg erreicht werden. Tabelle 3 fasst die Auswirkung auf die unkorrigierte QT und das mittlere korrigierte QT-Intervall (QTc) mit verschiedenen Korrekturmethoden (Fridericia, populationsspezifische und subjektspezifische Korrekturmethoden) zum Zeitpunkt der maximalen Alfuzosin-Plasmakonzentrationen zusammen. Es ist nicht bekannt, dass eine dieser Korrekturmethoden valider ist. Die mittlere Änderung der Herzfrequenz in Verbindung mit einer 10-mg-Dosis Alfuzosin in dieser Studie betrug 5,2 Schläge / Minute und 5,8 Schläge / Minute mit 40 mg Alfuzosin. Die Änderung der Herzfrequenz mit Moxifloxacin betrug 2,8 Schläge / Minute.
Tabelle 3. Mittlere QT- und QTc-Änderungen in ms (95% CI) gegenüber dem Ausgangswert bei Tmax (relativ zu Placebo) mit verschiedenen zu korrigierenden Methoden Effekt der Herzfrequenz.
Der QT-Effekt schien bei 40 mg größer zu sein als bei 10 mg Alfuzosin. Die Wirkung der höchsten untersuchten Alfuzosin-Dosis (viermal so hoch wie die therapeutische Dosis) schien bei ihrer therapeutischen Dosis nicht so groß zu sein wie die des aktiven Kontroll-Moxifloxacins. Diese Studie war jedoch nicht darauf ausgelegt, direkte statistische Vergleiche zwischen den Arzneimitteln oder den Dosiswerten anzustellen. Es gab kein Signal von Torsade de Pointes in der umfangreichen Erfahrung nach dem Inverkehrbringen mit Alfuzosin außerhalb der USA. In einer separaten QT-Studie nach dem Inverkehrbringen wurde die Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung von 10 mg Alfuzosin mit einem Arzneimittel mit ähnlicher QT-Effektgröße bewertet. In dieser Studie betrug der mittlere Placebo-subtrahierte QTcF-Anstieg von 10 mg Alfuzosin allein 1,9 ms (oberer gebundener 95% CI, 5,5 ms). Die gleichzeitige Verabreichung der beiden Arzneimittel zeigte im Vergleich zu beiden Arzneimitteln allein einen erhöhten QT-Effekt. Dieser QTcF-Anstieg war nicht mehr als additiv. Obwohl diese Studie nicht darauf ausgelegt war, direkte statistische Vergleiche zwischen Arzneimitteln anzustellen, schien der QT-Anstieg bei beiden zusammen verabreichten Arzneimitteln geringer zu sein als der QTcF-Anstieg bei der Positivkontrolle Moxifloxacin 400 mg. Die klinische Auswirkung dieser QTc-Veränderungen ist unbekannt.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von UROXATRAL wurde bei erwachsenen gesunden männlichen Freiwilligen nach einmaliger und / oder mehrfacher Verabreichung mit täglichen Dosen im Bereich von 7,5 bewertet mg bis 30 mg und bei Patienten mit BPH in Dosen von 7,5 mg bis 15 mg.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von UROXATRAL 10 mg Tabletten unter Fütterungsbedingungen beträgt 49%. Nach mehrfacher Gabe von 10 mg UROXATRAL unter Fütterungsbedingungen beträgt die Zeit bis zur maximalen Konzentration 8 Stunden. Cmax und AUC0-24 betragen 13,6 (SD = 5,6) ng / ml bzw. 194 (SD = 75) ng · h / ml. UROXATRAL zeigt eine lineare Kinetik nach einmaliger und mehrfacher Dosierung von bis zu 30 mg. Steady-State-Plasmaspiegel werden mit der zweiten Dosis der UROXATRAL-Verabreichung erreicht. Steady-State-Alfuzosin-Plasmakonzentrationen sind 1,2- bis 1,6-fach höher als diejenigen, die nach einmaliger Verabreichung beobachtet wurden.
Wirkung von Lebensmitteln
Wie in 1 dargestellt, ist das Ausmaß der Absorption 50% niedriger unter Fastenbedingungen. Daher sollte UROXATRAL täglich mit der Nahrung und mit derselben Mahlzeit eingenommen werden.
Abbildung 1 – Mittlere (SEM) Alfuzosin-Plasmakonzentrationszeitprofile nach einmaliger Verabreichung von UROXATRAL 10 mg Tabletten an 8 gesunde Mittel- Ältere männliche Freiwillige in Fed- und Fastenstaaten
Verteilung
Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung bei gesunden männlichen Freiwilligen mittleren Alters betrug 3,2 l / kg. Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigen, dass Alfuzosin mäßig an menschliche Plasmaproteine gebunden ist (82% bis 90%), wobei die lineare Bindung über einen weiten Konzentrationsbereich (5 bis 5.000 ng / ml) erfolgt.
Metabolismus
Alfuzosin wird in der Leber stark metabolisiert, wobei nur 11% der verabreichten Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden.Alfuzosin wird auf drei Stoffwechselwegen metabolisiert: Oxidation, O-Demethylierung und N-Dealkylierung. Die Metaboliten sind nicht pharmakologisch aktiv. CYP3A4 ist die wichtigste Isoform des Leberenzyms, die an seinem Metabolismus beteiligt ist.
Ausscheidung
Nach oraler Verabreichung von 14C-markierter Alfuzosinlösung erfolgt die Wiederherstellung der Radioaktivität nach 7 Tagen (ausgedrückt als Prozentsatz von Die verabreichte Dosis betrug 69% im Kot und 24% im Urin. Nach oraler Verabreichung von UROXATRAL 10 mg Tabletten beträgt die scheinbare Eliminationshalbwertszeit 10 Stunden.
Spezifische Populationen
Geriatrische Anwendung
In einer pharmakokinetischen Beurteilung während der Phase In 3 klinischen Studien bei Patienten mit BPH gab es keinen Zusammenhang zwischen den maximalen Plasmakonzentrationen von Alfuzosin und dem Alter. Die Talspiegel korrelierten jedoch positiv mit dem Alter. Die Konzentrationen bei Probanden ≥ 75 Jahre waren ungefähr 35% höher als bei Probanden unter 65 Jahren.
Nierenfunktionsstörung
Die pharmakokinetischen Profile von UROXATRAL 10 mg Tabletten bei Probanden mit normale Nierenfunktion (CLCR > 80 ml / min), leichte Beeinträchtigung (CLCR 60 bis 80 ml / min), mäßige Beeinträchtigung (CLCR 30 bis 59 ml / min) und schwere Beeinträchtigung (CLCR < 30 ml / min) wurden verglichen. Diese Abstände wurden nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung um etwa 50% erhöht.
Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von UROXATRAL wurden bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Kategorien B und C) war die scheinbare Plasmaclearance (CL / F) auf etwa ein Drittel bis ein Viertel reduziert, die bei gesunden Probanden beobachtet wurde. Diese Verringerung der Clearance führt bei diesen Patienten zu drei- bis vierfach höheren Plasmakonzentrationen von Alfuzosin im Vergleich zu gesunden Probanden. Daher ist UROXATRAL bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Pädiatrische Anwendung
UROXATRAL-Tabletten sind für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht indiziert.
Arzneimittel Arzneimittelwechselwirkungen
metabolische Wechselwirkungen
CYP3A4 ist die wichtigste Isoform des Leberenzyms, die am Metabolismus von Alfuzosin beteiligt ist.
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Wiederholte orale Verabreichung von 400 mg / Tag Ketoconazol, einem wirksamen Inhibitor von CYP3A4, erhöhte Alfuzosin Cmax nach einer Einzeldosis von 10 mg Alfuzosin um das 2,3-fache und AUClast um das 3,2-fache. In einer anderen Studie Die wiederholte orale Verabreichung einer niedrigeren (200 mg / Tag) Dosis von Ketoconazol erhöhte Alfuzosin Cmax um das 2,1-fache und AUClast um das 2,5-fache nach einer einmaligen Dosis von 10 mg Alfuzosin. Daher ist UROXATRAL kontraindiziert für die gleichzeitige Anwendung mit wirksamen Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) aufgrund einer erhöhten Alfuzosin-Exposition.
Moderate CYP3A4-Inhibitoren
Diltiazem
Wiederholte gleichzeitige Verabreichung von 240 mg / Tag Diltiazem, einem mäßig wirksamen Inhibitor von CYP3A4, mit 7,5 mg / Tag (2,5 mg dreimal) täglich) Alfuzosin (entspricht der Exposition mit UROXATRAL) erhöhte die Cmax und AUC0-24 von Alfuzosin um das 1,5- bzw. 1,3-fache. Alfuzosin erhöhte die Cmax und AUC0-12 von Diltiazem um das 1,4-fache. Obwohl in dieser Studie keine Veränderungen des Blutdrucks beobachtet wurden, ist Diltiazem ein blutdrucksenkendes Medikament, und die Kombination von UROXATRAL- und blutdrucksenkenden Medikamenten kann bei einigen Patienten zu Hypotonie führen.
In menschlichen Lebermikrosomen in Konzentrationen, die werden bei der therapeutischen Dosis erreicht, hemmte Alfuzosin die CYP1A2-, 2A6-, 2C9-, 2C19-, 2D6- oder 3A4-Isoenzyme nicht. In der Primärkultur menschlicher Hepatozyten induzierte Alfuzosin keine CYP1A-, 2A6- oder 3A4-Isoenzyme.
Andere Wechselwirkungen
Warfarin
Mehrfachdosis-Verabreichung einer Tablette mit sofortiger Freisetzung Die Formulierung von Alfuzosin 5 mg zweimal täglich über sechs Tage an sechs gesunde männliche Freiwillige hatte keinen Einfluss auf die pharmakologische Reaktion auf eine einzelne orale Dosis von 25 mg Warfarin.
Digoxin
Wiederholte gleichzeitige Verabreichung von UROXATRAL 10 mg Tabletten und Digoxin 0,25 mg / Tag über 7 Tage hatten keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik beider Arzneimittel.
Cimetidin
Die wiederholte Verabreichung von 1 g / Tag Cimetidin nahm zu sowohl Alfuzosin-Cmax- als auch AUC-Werte um 20%.
Atenolol
Einmalige Verabreichung von 100 mg Atenolol mit einer Einzeldosis von 2,5 mg einer Alfuzosin-Tablette mit sofortiger Freisetzung bei acht gesunden jungen männlichen Freiwilligen erhöhte die Cmax- und AUC-Werte von Alfuzosin um 28% bzw. 21%. Alfuzosin erhöhte die Cmax- und AUC-Werte von Atenolol um 26% bzw. 14%. In dieser Studie führte die Kombination von Alfuzosin mit Atenolol zu einer signifikanten Senkung des mittleren Blutdrucks und der mittleren Herzfrequenz. .
Hydrochlorothiazid
Die einmalige Verabreichung von 25 mg Hydrochlorothiazid veränderte die pharmakokinetischen Parameter von Alfuzosin nicht. Bei den 8 Patienten in dieser Studie gab es keine Hinweise auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Alfuzosin und Hydrochlorothiazid.
Klinische Studien
In diesen drei Studien gab es zwei primäre Wirksamkeitsvariablen. Der International Prostate Symptom Score (IPSS oder AUA Symptom Score) besteht aus sieben Fragen, die den Schweregrad sowohl irritativer (Häufigkeit, Dringlichkeit, Nykturie) als auch obstruktiver (unvollständiges Entleeren, Stoppen und Starten, schwacher Strom sowie Druck- oder Belastungssymptome) bewerten mit möglichen Werten im Bereich von 0 bis 35 mit höheren numerischen Werten für den IPSS-Gesamtsymptomwert, der eine größere Schwere der Symptome darstellt. Die zweite Wirksamkeitsvariable war die maximale Harnflussrate. Die maximale Flussrate wurde unmittelbar vor der nächsten Dosis in Studie 2 und durchschnittlich 16 Stunden nach der Dosierung in den Studien 1 und 3 gemessen.
Es gab eine statistisch signifikante Verringerung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung (Woche) 12) in der IPSS-Gesamtsymptombewertung gegenüber Placebo in allen drei Studien, was auf eine Verringerung der Symptomschwere hinweist (Tabelle 5 und Abbildungen 2, 3 und 4).
Tabelle 4 – Mittlere Änderung (SD) von Baseline bis Woche 12 im internationalen Prostata-Symptom-Score in drei randomisierten, kontrollierten Doppelblind-Studien
Abbildung 2 – Mittlere Änderung gegenüber dem Baseline-IPSS-Gesamtsymptom-Score: Studie 1
Abbildung 3 – Mittelwert Änderung der IPSS-Gesamtsymptombewertung gegenüber dem Ausgangswert: Versuch 2
Abbildung 4 – Mittlere Änderung der IPSS-Gesamtsymptombewertung gegenüber dem Ausgangswert: Versuch 3
Die maximale Harnflussrate war vom Ausgangswert bis zur letzten Beurteilung (Woche) statistisch signifikant erhöht 12) gegen Placebo in den Studien 1 und 2 (Tabelle 5 und 5, 6 und 7).
Tabelle 5 – Mittlere (SD) Änderung der maximalen Urinflussrate (ml /) von der Basislinie bis Woche 12. sec) in drei randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Versuchen
Abbildung 5 – Mittlere Änderung der maximalen Urinflussrate (ml / s) gegenüber dem Ausgangswert: Versuch 1
Abbildung 6 – Mittlere Änderung vom Ausgangswert der maximalen Urinflussrate (ml / s): Versuch 2
Abbildung 7 – Mittlere Änderung der maximalen Urinflussrate (ml / s) gegenüber dem Ausgangswert: Versuch 3
Mittlere Gesamt-IPSS nahm bei der ersten geplanten Beobachtung ab a t Tag 28 und die mittlere Spitzenflussrate nahmen ab der ersten geplanten Beobachtung am Tag 14 in den Versuchen 2 und 3 und am Tag 28 in Versuch 1 zu.