Die Ätiologie dieser seltenen Krankheit ist unbekannt. Die Pathogenese ist jedoch autoimmun. Der Beweis für eine Autoimmun-Ätiologie umfasst pathologische Befunde infiltrierender T-Zellen, das Vorhandensein von Antigen-Antikörper-Komplexen im betroffenen Knorpel, zelluläre und humorale Reaktionen gegen Kollagen Typ II und andere Kollagenantigene sowie die Beobachtung, dass immunsuppressive Therapien die Krankheit am häufigsten unterdrücken.
Humorale Reaktion
Die Spezifität der Autoimmunverletzung von Knorpelgeweben hat die Forscher veranlasst, die Hypothese zu testen, dass ein knorpelspezifischer Autoantikörper für die Pathogenese von zentral ist rezidivierende Polychondritis. Verschiedene Studien zeigen, dass zirkulierende Antikörper gegen knorpelspezifische Kollagentypen II, IX und XI bei 30 bis 70% der Patienten mit rezidivierender Polychondritis vorhanden sind. Forscher haben herausgefunden, dass Antikörper gegen Typ-II-Kollagen während akuter rezidivierender Polychondritis-Episoden vorhanden sind und dass die Spiegel mit dem Schweregrad der Episode korrelieren.
Die Behandlung mit Prednison ist mit einer Abnahme der Antikörpertiter verbunden. Es wird angenommen, dass Antikörper gegen Kollagentypen I, II und III aus der Knorpelzerstörung resultieren; Es wurde vorgeschlagen, dass Antikörper als primäres Ereignis bei rezidivierender Polychondritis gebildet werden. Antikollagen-Typ-II-Antikörper sind jedoch nicht spezifisch für rezidivierende Polychondritis; Sie wurden in anderen Arthritiden wie rheumatoider Arthritis (RA) identifiziert. Die Epitopspezifität der Antikörper bei rezidivierender Polychondritis unterscheidet sich von denen bei RA, was auf unterschiedliche Mechanismen für die Bildung und pathophysiologische Rollen hinweist.
Autoantikörper gegen kleinere knorpelspezifische Kollagene (dh Typ IX) und XI) wurden beschrieben. Es ist wahrscheinlicher, dass sie in Verbindung mit Antikörpern gegen Typ-II-Kollagen bei Patienten mit rezidivierender Polychondritis gefunden werden. Darüber hinaus waren die Spiegel an Antikörpern gegen Matrilin 1, ein extrazelluläres Matrixprotein, das überwiegend im Trachealknorpel exprimiert wird, bei Patienten mit rezidivierender Polychondritis, insbesondere bei Patienten mit respiratorischen Symptomen, signifikant höher als bei Patienten mit Wegener-Granulomatose, systemischem Lupus erythematodes oder RA und in gesunde Kontrollen.
Die meisten Patienten mit rezidivierender Polychondritis hatten während der frühen akuten Phase hohe Titer an antifetalen Knorpelantikörpern. Die antifetalen Knorpelantikörper wurden bei 6 von 9 Patienten und nur 4 (1,5%) von 260 Patienten mit RA ausschließlich bei langjähriger Erkrankung gefunden. Ein Bericht über eine rezidivierende Polychondritis beim Neugeborenen einer Mutter mit rezidivierender Polychondritis legt nahe, dass Antikörper, die die Plazenta kreuzen, notwendig und ausreichend sind, um das gesamte klinische Syndrom auszulösen.
Verwenden der proteomischen Überwachung zur Identifizierung Bei allgegenwärtigen zellulären Proteinen bei Patienten mit rezidivierender Polychondritis identifizierten die Forscher 5 Proteine, bei denen es sich möglicherweise um Autoantigene handelt. Dazu gehören (1) Tubulin-alpha ubiquitous / 6, die als Familie Hauptbestandteile von Mikrotubuli sind; (2) Vimentin, ein intermediäres Filamentprotein; (3) Alpha-Enolase; (4) Calreticulin, ein Ca2 + -bindendes Chaperon, das für die Herzentwicklung unverzichtbar ist; und (5) Colligin-1/2. Alle außer Tubulin-alpha wurden als Autoantigene bei anderen Autoimmunerkrankungen beschrieben (z. B. RA, gemischte Bindegewebserkrankung, Behçet-Krankheit). Obwohl über Autoantikörper gegen Tubulin-alpha bei anderen Autoimmunerkrankungen berichtet wurde, werden Immunglobulin G (IgG) -Antikörper gegen Tubulin-alpha-Ketten selten berichtet und können bei Personen mit rezidivierender Polychondritis diagnostischen Wert haben.
Zelluläre Reaktion
Obwohl ein entzündliches Infiltrat von Lymphozyten und Neutrophilen das dominierende histopathologische Merkmal der rezidivierenden Polychondritis ist, wurde der möglichen Rolle von wenig Aufmerksamkeit geschenkt zelluläre Immunantworten in diesem Zustand. Die Assoziation der rezidivierenden Polychondritis mit HLA-DR4 deutet ebenfalls auf eine Autoimmunpathogenese hin. Bei Personen mit HLA-DR4 wurde ein relatives Risiko von 2 für die Entwicklung einer rezidivierenden Polychondritis festgestellt. Die Studien legen die Rolle genetischer Faktoren bei der Bestimmung des Risikos für die Entwicklung einer rezidivierenden Polychondritis nahe.
Ein elegantes doppelt-transgenes Mausmodell liefert weitere Beweise dafür, dass HLA-Assoziationen für die Entwicklung eines Rezidivs wichtig sind Polychondritis. Das Modell zeigte, dass mehr als ein HLA-Klasse-II-Molekül für die Expression der Suszeptibilität erforderlich sein könnte. Das Modell schlägt eine wichtige Rolle für zellvermittelte Immunantworten vor und bietet ein Mittel, um ein detailliertes Verständnis seiner Pathogenese zu erlangen.
Natürliche Killer-T-Zellen (NKT), von denen Lymphozyten diskret sind Andere T-, B- und natürliche Killerzellen gibt es in zwei Varianten: CD4 + und CD4- / CD8-.Antigen-präsentierende Zellen präsentieren den NKT-Zellen Antigen über das Haupthistokompatibilitätskomplex-ähnliche Molekül CD1d. Die Anzahl und Funktion von NKT-Zellen ist bei mehreren anderen Autoimmunerkrankungen verringert, einschließlich Multipler Sklerose, RA, systemischem Lupus erythematodes, systemischer Sklerose und Typ-1-Diabetes mellitus.
Forscher haben quantifiziert CD4- / CD8- und CD4 + V-alpha + V-beta11 + NKT-Zellen fanden bei Patienten mit aktiver oder ruhender rezidivierender Polychondritis im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine Abnahme. Die Analyse des sekretierten Zytokinprofils und der Bindung von mit Alpha-Galactosylceramid beladenem CD1d an NKT-Zellen legt nahe, dass CD4 + NKT-Zellen eine wichtige Rolle bei der Reaktion von T1-Helfern bei Patienten mit rezidivierender Polychondritis spielen.
Die Serumspiegel von 17 Zytokinen von 22 Patienten mit rezidivierender Polychondritis, bei denen eine klinische Fackel auftrat, wurden mit denen in altersangepassten Kontrollen verglichen. Drei der Zytokine, Interleukin 8, Makrophagen-Entzündungsprotein 1-alpha und Monozyten-Chemoattraktionsprotein-1, waren bei Patienten mit rezidivierender Polychondritis signifikant erhöht. Alle 3 Chemokine sind proinflammatorisch und führen zur Akkumulation und Aktivierung von Neutrophilen, Eosinophilen und Monozyten / Makrophagen.
Zusätzlich fand eine Gruppe von Forschern bei einem Patienten T-Zellen, die gegen Kollagen Typ II gerichtet waren. Ein T-Zell-Klon wurde identifiziert und als spezifisch für eine bestimmte Region des Kollagen-Typ-II-Peptids befunden. Diese Forschung zeigt, dass eine T-Zell-Antwort auf Kollagen Typ II eine Rolle spielen kann.
Tiermodelle
Maus- und Rattenmodelle waren hilfreich bei der Aufklärung des Autoimmunursprungs einer rezidivierenden Polychondritis. Die Immunisierung von Ratten mit nativem Rinder-Typ-II-Kollagen führte zu einer bilateralen aurikulären Chondritis mit histologischen Befunden, die den Befunden einer rezidivierenden Polychondritis beim Menschen bei 12 von 88 (14%) Ratten ähnlich waren. Zusätzlich entwickelten 8 von 12 Ratten Arthritis. Eine schwere Chondritis der Ohrmuschel wurde von einer für IgG und C3 positiven Immunfluoreszenz im betroffenen Knorpel und von zirkulierendem IgG begleitet, das gegen natives Rinder-Typ-II-Kollagen reaktiv war. Immunisierung eines anderen Rattenstamms mit nativem Küken Typ II Kollagen war zusätzlich zu der beabsichtigten kollageninduzierten Arthritis mit einer Chondritis der Ohrmuschel assoziiert. Biopsiestudien zeigten, dass die wenigen Ohrläsionen IgG und C3 enthielten. Antikörper gegen natives Typ II-Kollagen wurden in Seren von Ratten, die eine Ohrchondritis entwickelten, und in Ratten mit Kollagen-induzierter Arthritis gefunden.
Obwohl die meisten Daten Knorpelkollagene als Immunogene bei rezidivierender Polychondritis implizieren, ist die Immunisierung von Ratten mit Matrilin 1, einem nicht kollagenen Knorpelmatrixprotein, mit der Entwicklung eines klinischen Syndroms verbunden, das einem Rezidiv ähnelt Polychondritis. Das Syndrom unterschied sich signifikant vom Modell der Kollagenimmunisierungskrankheit darin, dass hauptsächlich die Luftröhre, die Nasenknorpel und die Nieren betroffen waren und die Gelenke und Ohrmuscheln geschont wurden. Matrilin 1 kommt in den höchsten Konzentrationen im Trachealknorpel und im Nasenseptum vor, was wahrscheinlich die beobachteten klinischen Unterschiede erklärt. Matrilin 1 kommt auch im Ohrknorpel und im costochondralen Knorpel von Erwachsenen vor und fehlt im Gelenkknorpel. Das Vorhandensein sowohl humoraler als auch zellulärer Reaktionen auf Matrilin 1 wurde bei einem Patienten mit signifikanter Beteiligung des Ohr-, Nasen- und Tracheobronchialknorpels und mit geringer Arthritis festgestellt.
Dieselben Forscher zeigten eine entscheidende Rolle für B-Zellen und C5 bei der Induktion rezidivierender polychondritisähnlicher Symptome. Zusätzlich wurde kürzlich die Pathogenität von Matrilin 1-spezifischen Antikörpern in ihrem Matrilin 1-induzierten rezidivierenden Polychondritis-Mausmodell erkannt. Die Autoren stellen fest, dass weitere Untersuchungen zur Rolle von B-Zellen, Komplement und zellvermittelter Immunität erforderlich sind, um diese komplexe Krankheit besser zu verstehen.
Kürzlich entwickelten transgene Mäuse, die HLA-DQ6a8b exprimierten, im mittleren Alter eine spontane Polychondritis. Dieser Zustand ist durch eine Chondritis der Ohrmuschel und der Nase mit Polyarthritis gekennzeichnet. Im Gegensatz zu Mäusen mit Kollagen Typ II-induzierter Polychondritis zeigen Mäuse mit spontaner Polychondritis keine überwältigende Kollagen Typ II-Immunantwort und können als besseres Tiermodell für rezidivierende Polychondritis dienen.
Andere Autoimmunerkrankungen
Die Hypothese einer Autoimmun-Ätiologie für rezidivierende Polychondritis wird auch durch die hohe Prävalenz anderer Autoimmunerkrankungen bei Patienten mit rezidivierender Polychondritis gestützt . McAdam et al. Berichteten, dass 25 bis 35% der Patienten mit rezidivierender Polychondritis gleichzeitig eine Autoimmunerkrankung hatten.
Tabelle.Autoimmunerkrankungen bei Patienten mit rezidivierender Polychondritis (Tabelle in einem neuen Fenster öffnen)
Darüber hinaus haben mehrere Berichte rezidivierende Polychondritis mit interner Malignität in Verbindung gebracht. In diesen Fällen wird es als paraneoplastisch angesehen. Die zugrunde liegende Malignität ist meist hämatologischer Natur, es wurden jedoch auch solide Tumoren beschrieben.
Veränderungen des Darmmikrobioms
Shimizu et al. schlagen vor, dass die Pathogenese der rezidivierenden Polychondritis eine Veränderung der Darmmikrobiota beinhalten könnte. Ihre Studie ergab, dass das Darmmikrobiom bei Patienten mit rezidivierender Polychondritis eine höhere Anzahl von Mikroben enthält, die Propionat produzieren, eine kurzkettige Fettsäure, die die Interleukin-10 (IL-10) -produzierende regulatorische T (Treg) -Zelldifferenzierung beeinflussen kann Darm-assoziierte lymphoide Gewebe.
Diese Autoren schlagen vor, dass bei rezidivierender Polychondritis eine kontinuierliche Stimulation der intestinalen T-Zellen durch übermäßiges Propionat zur spontanen Produktion von IL-10 und einer anschließenden Refraktärperiode der T-Zellen führt. Die Hyporesponsivität von Treg-Zellen bei Aktivierung kann wiederum mit der Produktion durch PBMC und der anschließenden Chondritis verbunden sein.
Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Propionat-produzierende Darmmikroben vorherrschend wurden, was bei Patienten mit RP zu einer fehlerhaften Treg-Zellfunktion bei Aktivierung führte. Eine verminderte Produktion von IL10 durch Treg-Zellen und eine erhöhte Produktion des entzündlichen Zytokintumornekrosefaktors α TNFα durch PBMC können bei Patienten mit rezidivierender Polychondritis zu Chondritis führen.