Cosyntropin und Diagnose der Nebenniereninsuffizienz
Bei der Einstellung der primären und sekundären Nebenniereninsuffizienz zufälliges Cortisol Niveaus allein sind normalerweise nicht ausreichend, um eine Diagnose zu stellen, da die Schwankungen aufgrund der pulsierenden Natur und der täglichen Variation der Sekretion stark schwanken. Der Cortisolspiegel ist normalerweise am frühen Morgen am höchsten und gegen Mitternacht am niedrigsten. Die Cortisolreaktion auf Cosyntropin zeigt eine große Variabilität bei gesunden Personen. Verschiedene Faktoren beeinflussen die Reaktion, einschließlich Stresslevel, Körperzusammensetzung, Serumcorticosteroid-bindendem Globulinspiegel und individuellen Unterschieden in der HPA-Achse. Der Cosyntropin-Test funktioniert gut bei Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz, aber die geringere Empfindlichkeit bei Patienten mit sekundärer Nebenniereninsuffizienz erfordert die Verwendung von Tests mit Stimulation des Hypothalamus, wenn die Wahrscheinlichkeit des Vortests ausreichend hoch ist. Die Betriebseigenschaften der Cosyntropin-Tests mit 250 μg und 1 μg sind ähnlich.20
Der niedrig dosierte ACTH-Stimulationstest (1 μg) hat sich als empfindlicher und spezifischer als der hoch dosierte Test ( 250 μg) jedoch; Der Hochdosistest wird bevorzugt, da der Niedrigdosistest nicht validiert wurde.20,21 Der Test hat eine berichtete Spezifität von 95% mit Sensitivitäten von 97%, 57% und 61% für primäre Nebenniereninsuffizienz (250 μg) Cosyntropin-Test), sekundäre Nebenniereninsuffizienz (250 μg Cosyntropin-Test) bzw. sekundäre Nebenniereninsuffizienz (1 μg Cosyntropin-Test). Daher ist der Cosyntropin-Stimulationstest hilfreich, um die sekundäre KI zu bestimmen, aber nicht, um sie auszuschließen.20 Bei nicht gestressten Probanden wird eine Nebenniereninsuffizienz bestätigt, wenn das Basis-Cortisol weniger als 3 μg / dl oder das 250 μg ACTH-stimulierte Cortisol weniger beträgt als 18–20 μg / dL.3,20,22 Alternativ kann bei Verdacht auf AI ein Post-Cosyntropin-Spiegel von mindestens 20 μg / dl für die primäre AI und mindestens 25–30 μg / dl für die sekundäre AI diagnostiziert werden.
Die Diagnose und Behandlung von Nebenniereninsuffizienz bei kritischen Erkrankungen ist seit über 30 Jahren umstritten. 1977 berichteten Sibbald und Kollegen, dass fast 20% der Patienten mit septischem Schock subnormal auf die Verabreichung von ACTH ansprechen.23 Seitdem wurde jedoch die Diagnose (und sogar die Existenz) von CIRCI heftig diskutiert. Insbesondere Tumornekrosefaktor (TNF) alfa und Interleukin-1 (IL-1) wurden als Entzündungsmediatoren in die reversible Dysfunktion der HPA-Achse während einer kritischen Erkrankung einbezogen. TNF-α beeinträchtigt wahrscheinlich die durch Corticotropin-Releasing-Hormon stimulierte ACTH-Freisetzung, und eine Reihe klinischer Studien haben unangemessen niedrige ACTH-Spiegel bei Patienten mit schwerer Sepsis berichtet.24,25 Die Inzidenz von CIRCI variiert je nach Definition stark zwischen 10% und 71% verwendet.26 Bei kritisch kranken Patienten ist es jedoch schwierig, eine klinische Diagnose zu stellen, da der systemische Gefäßwiderstand, das Herzzeitvolumen und der Lungenkapillarkeildruck niedrig, normal oder sogar hoch sein können.27
Während mehrere Tests durchgeführt wurden wurde zur Diagnose von CIRCI entwickelt. Der am häufigsten verwendete Test ist der ACTH-Stimulationstest. In dieser Einstellung werden zufällige Cortisolspiegel vor einer 250-μg-Injektion von Cosyntropin und dann 30 bis 60 Minuten später überprüft. Die Cortisolspiegel und die Reaktion auf Cosyntropin können interpretiert werden, um eine unzureichende Nebennierenreaktion zu identifizieren. Derzeit sind entweder ein zufälliges Cortisol von weniger als 10 bis 15 μg / dl oder Veränderungen des Cortisols von weniger als 9 μg / dl die besten Tests für die Diagnose einer Nebenniereninsuffizienz. Beide Werte weisen eine akzeptabel hohe Spezifität, aber eine geringe Sensitivität auf.28 Mehrere Autoren haben gezeigt, dass Nicht-Überlebende im Allgemeinen höhere Cortisol-Ausgangswerte und eine niedrigere Cortisol-Reaktion auf ACTH aufweisen.26,29 Bei kritisch kranken Patienten können jedoch die Cortisol-Spiegel im freien Serum normal sein niedriges Gesamtserumcortisol; höchstwahrscheinlich als Folge einer Verringerung der Bindungsproteine in Zeiten von Verletzungen, Stress und kritischer Krankheit.30 Hamrahian und Kollegen untersuchten das gesamte und freie Cortisol sowie die Cosyntropin-Stimulationsreaktionen bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Sepsis. Die Autoren fanden heraus, dass die gesamten Cortisolspiegel häufig mit einer Nebenniereninsuffizienz übereinstimmten, die freien Cortisolspiegel (die nicht durch Hypoproteinämie beeinflusst wurden) jedoch zeigten, dass dieselben Patienten eine normale Nebennierenfunktion hatten. Bei Patienten mit schwerer Hypoproteinämie kann die Nebenniereninsuffizienz am besten durch eine Serumkonzentration an freiem Cortisol von weniger als 2,0 μg / dl oder durch ACTH stimulierte Konzentrationen an freiem Cortisol von weniger als 3,1 μg / dl definiert werden.
Mehrere Artikel wiesen auf einen potenziellen Nutzen einer kurzen Kortikosteroidtherapie bei kritisch kranken Patienten (insbesondere bei Patienten mit vasopressorabhängigem septischem Schock) hin, die einen ACTH-Stimulationstest nicht bestanden hatten.8,31,32 Im Jahr 2008 zeigten die Ergebnisse der multizentrischen, multinationalen CORTICUS-Studie jedoch, dass Hydrocortison nicht als allgemeine adjuvante Therapie für einen auf Vasopressoren ansprechenden septischen Schock empfohlen werden kann.33 Außerdem kamen die Autoren zu dem Schluss, dass Corticotropin-Tests nicht empfohlen werden können Bestimmen Sie, welche Patienten eine Hydrocortison-Therapie erhalten sollen. In dieser Studie verbesserte Hydrocortison weder bei Patienten mit septischem Schock insgesamt noch bei Patienten, die nicht auf Cosyntropin ansprachen, das Überleben oder den umgekehrten Schock. Es wurde jedoch festgestellt, dass sich der Schock bei Respondern viel schneller umkehrte.33
Bemerkenswert ist, dass die Einstellung einer kritischen Krankheit an und für sich die Empfindlichkeit des Cosyntropin-Tests bei der Identifizierung von Nebenniereninsuffizienz stark beeinflussen kann. Der Stress bei kritischen Erkrankungen und Verletzungen kann die Cortisolproduktion erheblich steigern und gleichzeitig die Glukokortikoidresistenz erhöhen.28 Die Veränderungen der Stressreaktion bei kritischen Erkrankungen in Verbindung mit der Wiederbelebung und Behandlung dieser Patienten stören die Serumproteinspiegel, insbesondere die von Albumin und Transcortin, erheblich. Bei niedrigeren Spiegeln dieser Bindungsproteine sind die Cortisol- und Post-Stimulations-Basisspiegel im Allgemeinen niedriger als in ähnlichen Zuständen, in denen die Albuminspiegel normal sind. Erschwerend kommt hinzu, dass häufige Diagnosen auf der Intensivstation (ICU) wie Sepsis und Unterernährung die Ausgangswerte erhöhen und die Cortisolreaktion auf die Cosyntropinstimulation abschwächen können.
Weitere Komplikationen bei der Diagnose von CIRCI auf der Intensivstation sind die folgenden Es wurde gezeigt, dass zahlreiche häufig verwendete Wirkstoffe (in unterschiedlichem Maße) den Cortisolspiegel und die Reaktionsfähigkeit von Cosyntropin beeinträchtigen. Es wurde gezeigt, dass mehrere pharmakologische Wirkstoffe, die häufig in schwerverletzten und schwerkranken Populationen eingesetzt werden, die Nebennierenfunktion und die Steroidogenese beeinträchtigen.34–36 Propofol beeinträchtigt die Nebennierensteroidogenese, während Wirkstoffe wie Midazolam, Morphin und Fentanyl die HPA-Achse stumpf machen. wodurch der Kortikosteroidstoffwechsel gestört wird. Etomidat ist ein Imidazolderivat, das häufig als Induktionsmittel für die schnelle Sequenzintubation verwendet wird. Bei kritisch kranken und verletzten Patienten hat Etomidat aufgrund seines raschen Wirkungseintritts, seiner kardiovaskulären Stabilität und seiner begrenzten Atemdepression zunehmend an Beliebtheit gewonnen.13 Es ist jedoch bekannt, dass die Unterdrückung der Nebennieren (über die Hemmung der 11-b-Hydroxylase) die Wirkung hat Verwendung von Etomidat in Frage.13,37,38 Unter den Hauptrisikofaktoren (Koagulopathie, mechanische Beatmung, hämorrhagischer Schock, Verwendung von Vasopressoren und septischer Schock), die von Cotton und Kollegen bewertet wurden, war die Verwendung von Etomidat der einzige identifizierte modifizierbare Risikofaktor .13
Es wurde gezeigt, dass eine Einzeldosis Etomidat die Cortisolproduktion bis zu 48 Stunden lang hemmt.39 Die Exposition gegenüber Etomidat ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von CIRCI bei kritisch verletzten Patienten, und alternative Medikamente sollten es sein wenn möglich verwendet.13 In einer erneuten Analyse einer doppelblinden klinischen Studie mit 299 Patienten mit septischem Schock, die randomisiert Placebo oder Kortikosteroide erhielten, erhielten 77 (26%) Patienten Etomidat. 40,41 Von diesen reagierten 94% nicht gut auf die Cosyntropin-Stimulation und die Blockade der Steroidogenese dauerte etwa 72 Stunden. Noch wichtiger ist, dass die Mortalität zwischen mit Etomidat behandelten Patienten, die nach Placebo randomisiert wurden (76%), und Patienten, die nach Corticosteroiden randomisiert wurden (55%), unterschiedlich war. Diese statistisch signifikante absolute Risikoreduktion von 21% führt zu einer Zahl, die zur Behandlung von fünf Patienten benötigt wird.
Steroide haben eindeutig einen Platz auf der Intensivstation. Ihre Dosierung und Verabreichungsdauer bleiben jedoch inkonsistent. Die Verwendung von Stress-Dosis-Kortikosteroiden mit verlängertem Verlauf wurde in zehn randomisierten kontrollierten klinischen Studien bei kritisch kranken Patienten mit Sepsis und akutem Atemnotsyndrom (ARDS) untersucht. Es wurde berichtet, dass diese Dosierungsstrategie mit einer Verringerung der Mortalität, einer schnelleren Entwöhnung von Vasopressoren, einer verkürzten Verweildauer auf der Intensivstation und einer Zunahme der beatmungsfreien Tage in ARDS verbunden ist.28 Randomisierte kontrollierte Studien zur Bewertung der Ergebnisse einer hohen Dosis , Kurzzeit-Corticosteroid-Behandlung bei ARDS und Sepsis und konnten keine verbesserten Ergebnisse zeigen, und es gab eine höhere Inzidenz von Komplikationen bei Patienten, die hochdosierte Corticosteroide erhielten.42,43 Bei Patienten mit wurde eine Behandlung mit moderat dosierten Corticosteroiden empfohlen septischer Schock, der schlecht auf Volumenreanimation und Vasopressoren reagiert hat. Bei Patienten mit frühem schwerem ARDS und nicht auflösendem ARDS sollte die Behandlung mit Glukokortikoiden mittlerer Dosis vor dem 14. Tag in Betracht gezogen werden.
Obwohl frühere Studien vorgeschlagen haben, dass die Behandlung von Patienten mit septischem Schock auf den Ergebnissen eines Cosyntropin-Stimulationstests basieren sollte, sind die Einschränkungen dieses Tests bei der Diagnose von Nebenniereninsuffizienz bei kritischer Erkrankung in Kombination mit Der Nutzen von Kortikosteroiden sowohl bei Respondern als auch bei Nicht-Respondern legt nahe, dass dieser Test nicht zur Auswahl von Patienten verwendet werden sollte, bei denen der Nutzen von Kortikosteroiden wahrscheinlich ist.44 In einer kürzlich durchgeführten kritischen Bewertung der Vorgehensweise bei Patientenpopulation bei Verdacht auf relative oder okkulte Nebenniereninsuffizienz, Marik empfiehlt, die Behandlung mit Stressdosen von Kortikosteroiden bei Patienten mit vasopressorabhängigem septischem Schock innerhalb von 12 Stunden nach der Präsentation zu beginnen. Er empfiehlt dies auch ohne Stimulationstests, sondern aufgrund des klinischen Verdachts oder zufälliger freier Cortisolspiegel.