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Veröffentlicht: 6. März 2014

Arzneimittelstoffwechsel – Die Bedeutung von Cytochrom P450 3A4

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Prescriber Update 35 (1): 4. bis 6. März 2014

Cytochrom P450-Enzyme sind für den Stoffwechsel vieler Arzneimittel und endogener Verbindungen essentiell. Die CYP3A-Familie ist die am häufigsten vorkommende Unterfamilie der CYP-Isoformen in der Leber. Es gibt mindestens vier Isoformen: 3A4, 3A5, 3A7 und 3A43, von denen 3A4 die wichtigste ist1.

CYP3A4 trägt zur Entgiftung der Gallensäure, zur Beendigung der Wirkung von Steroidhormonen und zur Eliminierung von Phytochemikalien in Lebensmitteln bei und die Mehrheit der Arzneimittel2,3.

Datenblätter auf der Medsafe-Website (www.medsafe.govt.nz) und in der neuseeländischen Formel (www.nzf.org.nz) sind nützliche Informationsquellen zu individuelle Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen.

Altersbedingte Veränderungen und geschlechtsspezifische Unterschiede

Die fetalen Werte für CYP3A4-Expression, -Gehalt und -Aktivität sind sehr niedrig, scheinen jedoch nach etwa einem Jahr die Werte für Erwachsene zu erreichen

Klinische Studien zeigen, dass Frauen Medikamente, die Substrate von CYP3A4 sind, schneller metabolisieren als Männer (20–30% Anstieg) 4. Analysen haben gezeigt, dass weibliche CYP3A4-Proteinspiegel im Vergleich zu männlichen Gewebeproben etwa doppelt so hoch sind3,4.

Ort

CYP3A4 befindet sich hauptsächlich in der Leber und im Dünndarm und ist das am häufigsten vorkommende Cytochrom in diesen Organen1. Die CYP3A4-Spiegel im Darm korrelieren jedoch nicht mit denen der Leber3.

Einige Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 sind, weisen aufgrund des Darmstoffwechsels eine geringe orale (aber nicht intravenöse) Bioverfügbarkeit auf. Die Bioverfügbarkeit dieser Substrate wird durch Hemmung, Induktion oder Sättigung von CYP3A45 dramatisch verändert.

Polymorphismen

Die Populationsvariabilität der CYP3A4-Aktivität ist extrem hoch (> 100-fach) 3,6.

Eine gewisse Variabilität kann auf eine allelische Variation zurückgeführt werden. Ein kürzlich entdeckter Einzelnukleotid-Polymorphismus (CYP3A4 * 22) scheint mit einer verminderten Expression und Aktivität verbunden zu sein (1,7- bis 5-fach weniger). Die Häufigkeit dieser Variante bei etwa 2% der Bevölkerung begrenzt jedoch ihren Beitrag zur Gesamtvariabilität von CYP3A41,2,3.

Ein weiterer identifizierter Polymorphismus ist CYP3A4 * 1B, der bei einer Häufigkeit von 2–9% auftritt in einigen Populationen. Ein funktioneller Effekt dieser Variante wurde jedoch nicht nachgewiesen3.

Die hepatische und intestinale Expression von CYP3A4 zeigt eine unimodale Verteilung der Aktivität, was darauf hindeutet, dass die Populationsvariabilität nicht auf den genetischen Polymorphismus des Enzyms selbst zurückzuführen ist2. p>

Dennoch gibt es Hinweise auf eine erhebliche Erblichkeit3. Eine Variation von CYP3A4 bei gesunden Personen ist höchstwahrscheinlich das Ergebnis von Unterschieden in den homöostatischen Regulationsmechanismen2.

Auswirkung der Krankheit

In Krankheitszuständen ist die inhärente Variabilität des CYP3A4-vermittelten Arzneimittelstoffwechsels potenziell durch viele Faktoren verschlimmert, einschließlich Veränderungen der Leberhämodynamik, der hepatozellulären Funktion, der Ernährung, der zirkulierenden Hormone sowie der Wechselwirkungen zwischen Medikamenten2,3.

Es wurde auch zunehmend erkannt, dass Entzündungsmediatoren mit einer Reihe von assoziiert sind Krankheitszustände können tiefgreifende Auswirkungen auf die CYP3A4-Genexpression haben2.

Bei Patienten mit Entzündungen, insbesondere erhöhten Akutphasenproteinen wie C-reaktivem Protein (CRP), wurde eine verminderte CYP3A4-Funktion2 festgestellt. Dies ist bei Krebspatienten klinisch relevant, da Tumore eine Quelle systemisch zirkulierender Zytokine sein können3.

Akute systemische Hypoxie (z. B. bei chronischer Atemwegs- oder Herzinsuffizienz) scheint die CYP3A4-Aktivität hoch zu regulieren7.

Berichte über die CYP3A4-Aktivität bei kritisch kranken Kindern zeigten einen signifikant niedrigeren CYP3A4-Metabolismus1,8

Hemmung

CYP3A4 unterliegt einer reversiblen und mechanismusbasierten (irreversiblen) Hemmung.Letzteres beinhaltet die Inaktivierung des Enzyms über die Bildung von Stoffwechselzwischenprodukten, die irreversibel an das Enzym binden und es dann inaktivieren6. Die klinischen Wirkungen eines mechanistischen Inaktivators sind nach Mehrfachdosierung stärker ausgeprägt und halten länger an als die eines reversiblen Inhibitors6.

Zu den Arzneimitteln, die wirksame CYP3A4-Inhibitoren sind, gehören (ohne darauf beschränkt zu sein) Clarithromycin, Diltiazem, Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir und Verapamil9 li> Diltiazem / Verapamil und Prednison, was zu einer Immunsuppression führt, die durch erhöhte Prednisolonspiegel verursacht wird9.

Eine Form der reversiblen Hemmung tritt aufgrund der Konkurrenz zwischen CYP3A4-Substraten (z. B. Östrogen und Antidepressiva während der späten Lutealphase) auf des Menstruationszyklus) 4.

Induktion

Die CYP3A4-Aktivität wird über den Pregnan-X-Rezeptor (PXR), den konstitutiven Androstanrezeptor (CAR), den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPARα) induziert ) und wahrscheinlich die glu Cocorticoidrezeptor (GR) 3,11. Das Ausmaß der CYP3A4-Induktion kann erheblich sein. Die Induktion wird langsamer als die Hemmung und es dauert länger, bis die Induktion den Arzneimittelstoffwechsel nicht mehr beeinflusst. Beispielsweise dauert die Induktion von CYP3A4 durch Rifampicin etwa sechs Tage, um sich zu entwickeln, und elf Tage, um zu verschwinden11. Die Induktion führt normalerweise zu einer Verringerung der Wirkung des Arzneimittels. Es kann jedoch zu einer erhöhten Toxizität führen, wenn der erhöhte Metabolismus der Ausgangsverbindung mit einer erhöhten Exposition gegenüber einem toxischen Metaboliten einhergeht11. Zu den Arzneimitteln, die starke Induktoren sind, gehören Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin9. Viele Glukokortikoide im klinischen Einsatz induzieren auch CYP3A4. Einige Organochlor-Pestizide wie Dichlordiphenyltrichlorethan und Endrin induzieren ebenfalls CYP3A411.

Wechselwirkungen zwischen Kräutern und Lebensmitteln

Beliebte Nahrungsergänzungsmittel und Lebensmittel, bei denen ein hohes Risiko für Wechselwirkungen mit durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln besteht, umfassen (aber sind nicht auf Folgendes beschränkt.

Gelbwurzel

Gelbwurzel (Hydrastis Canadensis) wird häufig angewendet, um Erkältungen und Infektionen der oberen Atemwege vorzubeugen. Es wurde berichtet, dass die CYP3A-vermittelte Aktivität um 88% reduziert wird, was der mit Clarithromycin12 beobachteten entspricht.

Schwarzer Pfeffer

Schwarzer Pfeffer (Piper nigrum) wurde als Aromastoff verwendet und Medizin. Wenn es zum Würzen von Lebensmitteln verwendet wird, ist es unwahrscheinlich, dass es den Stoffwechsel der meisten Arzneimittel beeinflusst12. Eine übermäßige Verwendung oder Verwendung in Nahrungsergänzungsmitteln (Piperin oder Piperamide über 10 mg) kann jedoch zu klinisch signifikanten Wechselwirkungen führen, einschließlich der CYP3A4-Hemmung12.

Schisandra

Zubereitungen von Früchten aus holzigen Reben von Schisandra-Arten werden in der traditionellen chinesischen, japanischen und russischen Medizin häufig als Hepatoprotektiva verwendet12. Derzeit verfügbare klinische Daten deuten stark darauf hin, dass Schisandra-Extrakte ein erhebliches Risiko für die Erhöhung des Blutspiegels von Arzneimitteln darstellen, bei denen es sich um CYP3A-Substrate handelt12.

Johanniskraut

Dies wird wegen seiner antidepressiven Aktivität verwendet. Der Wirkstoff ist Hyperforin, der wirksamste bekannte Aktivator von PXR12. Klinische Studien haben gezeigt, dass Produkte mit weniger als 1% Hyperforin weniger wahrscheinlich Wechselwirkungen hervorrufen12. Die meisten Produkte enthalten jedoch 3% Hyperforin12.

Grapefruit

Grapefruit (alle Quellen) ist ein wirksamer Inhibitor von intestinalem CYP3A4, von dem vorgeschlagen wurde, dass es mit mehr als 44 Arzneimitteln interagiert und zu Ergebnissen führt schwerwiegende Nebenwirkungen13.

Angehörige von Gesundheitsberufen sollten Patienten nach ihrer Verwendung von Komplementär- und Alternativmedikamenten fragen, wenn sie die Verwendung eines durch CYP3A4 veränderten Arzneimittels in Betracht ziehen.

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