Management von Pruritus bei chronischen Lebererkrankungen

Zusammenfassung

Hintergrund. Es besteht weiterhin Unsicherheit über die ideale Behandlung von Juckreiz bei chronischen Lebererkrankungen. Ziel dieser Studie war es, die neuesten Informationen zur evidenzbasierten Behandlung von Juckreiz bei chronischen Lebererkrankungen zu sammeln. Methodik. Eine Literaturrecherche nach Juckreiz bei chronischen Lebererkrankungen wurde unter Verwendung von Pubmed- und Embase-Datenbanksystemen unter Verwendung der MeSH-Begriffe „Juckreiz“, „chronische Lebererkrankung“, „cholestatische Lebererkrankung“ und „Behandlung“ durchgeführt. Ergebnisse. Das derzeitige Verständnis der Pathophysiologie des Juckreizes wird zusätzlich zur detaillierten Erforschung der gegenwärtigen Behandlungsmöglichkeiten der Erkrankung beschrieben. Diese medizinischen Behandlungen reichen von Gallensalzen, Rifampicin und Opioidrezeptorantagonisten bis hin zu Antihistaminika. Fazit. Die Belastung durch Juckreiz bei Patienten mit Lebererkrankungen bleibt bestehen, und obwohl dies ein häufiges Symptom ist, kann es schwierig sein, damit umzugehen. In den letzten Jahren wurden die Ätiologie und Behandlung der Erkrankung eingehender untersucht. Trotzdem bleibt der Juckreiz schlecht verstanden und viele Patienten leiden weiterhin, was die Notwendigkeit weiterer Forschung bekräftigt, um unser Verständnis der Ätiologie und Behandlung der Erkrankung zu verbessern.

1. Einleitung

Juckreiz oder Juckreiz ist ein häufiges Symptom bei einer Reihe von Krankheiten. Es ist ein unangenehmes Gefühl der Hautreizung. Pruritus kann je nach betroffenem Bereich als lokalisiert oder generalisiert und je nach Dauer des Symptoms als akut oder chronisch klassifiziert werden. Chronischer Juckreiz ist definiert als Pruritus seit mehr als 6 Wochen. Pruritus im Zusammenhang mit Lebererkrankungen wurde bereits im 2. Jahrhundert v. Chr. Gut beschrieben, als der griechische Arzt Aretaeus der Kappadokier einen Zusammenhang zwischen Pruritus und Gelbsucht beobachtete. Pruritus ist ein häufiges klinisches Merkmal, das bei den meisten Lebererkrankungen, insbesondere aber bei cholestatischen Lebererkrankungen, auftritt. Die cholestatische Lebererkrankung kann weiter in intra- und extrahepatische Erkrankungen eingeteilt werden. Chronischer Juckreiz tritt häufiger bei intrahepatischen cholestatischen Erkrankungen wie primärer biliärer Zirrhose (PBC), intrahepatischer Cholestase in der Schwangerschaft, chronischer Hepatitis B und C, familiärer intrahepatischer Cholestase und Alagille-Syndrom auf. Pruritus tritt jedoch auch bei extrahepatischen cholestatischen Lebererkrankungen wie primär sklerosierender Cholangitis (PSC) und Bauchspeicheldrüsenkrebs auf. Pruritus trägt eine große symptomatische Belastung für diejenigen bei, die an Lebererkrankungen leiden. Eine kürzlich durchgeführte Umfrage ergab, dass Pruritus bei 69% der PBC-Patienten auftritt und bei 75% dieser Patienten Pruritus vor der Diagnose von PBC vorlag, was möglicherweise auf Juckreiz als diagnostisches Kriterium hindeutet. Pruritus bei PBC kann sehr schwächend sein, da ungefähr 65% der PBC-Patienten angeben, dass Juckreiz besonders nachts auftritt und somit den Schlaf beeinträchtigt. Bei einigen PBC-Patienten ist der Juckreiz nach den Mahlzeiten und prämenstruell schlimmer. Cholestase, Juckreiz und Gelbsucht sind die wichtigsten klinischen Merkmale einer progressiven familiären intrahepatischen Cholestase. Darüber hinaus klagen 15–31% der Hepatitis-C-Patienten über chronischen Juckreiz. In all diesen Fällen ist Pruritus bei chronischen Lebererkrankungen in der Regel generalisiert, chronisch, intermittierend und von unterschiedlicher Schwere. Es beeinträchtigt die Lebensqualität des Patienten, indem es häufig den Schlaf, seine täglichen Aktivitäten und persönlichen Beziehungen stört. In extremen Fällen kann es auch zu Depressionen und sogar zu Selbstmordabsichten kommen. Aufgrund der subjektiven Natur des Juckreizes besteht eine zusätzliche Schwierigkeit darin, seine Schwere zu bestimmen und ihn zu behandeln. Aufgrund der unvollständig verstandenen Ätiologie und der verschiedenen verfügbaren Behandlungen für Juckreiz besteht weiterhin Unklarheit hinsichtlich des idealen Ansatzes für die Behandlung dieser Erkrankung. Vor diesem Hintergrund zielte diese Übersicht darauf ab, die gesamte veröffentlichte Literatur zur Pathophysiologie und Behandlung von Juckreiz bei chronischen Lebererkrankungen zusammenzustellen, um dieses Problem anzugehen.

2. Methodik

Eine Literaturrecherche nach Pruritus bei chronischen Lebererkrankungen wurde unter Verwendung der Pubmed- und Embase-Datenbanksysteme unter Verwendung der MeSH-Begriffe „Pruritus“, „chronische Lebererkrankung“, „cholestatische Lebererkrankung“ und „Behandlung“ durchgeführt. Dies ist in der ergänzenden Abbildung 1 im ergänzenden Material zusammengefasst, das online unter http://dx.doi.org/10.1155/2015/295891 verfügbar ist.

2.1. Zulassungskriterien

Alle prospektiven und retrospektiven Studien, in denen Patienten jeden Alters rekrutiert und Pruritus durch klinische Bewertung identifiziert wurden, wurden ausgewählt. Relevante Studien waren erforderlich, um eine Längsschnittuntersuchung von mindestens 24 Stunden Dauer durchzuführen und über Pathophysiologie, Behandlung oder Ergebnisse zu berichten. Die Papiere waren nur auf Patienten mit chronischer Lebererkrankung beschränkt.

2.2. Informationsquellen und Suchstrategie

Im Januar 2014 wurde eine systematische Suche mit PubMed / Medline- und OVID-Suchmaschinen durchgeführt.Die anfängliche Suche wurde unter Verwendung der MESH-Suche nach „Juckreiz“ und „Lebererkrankung“ und Schlüsselphrasen durchgeführt, wie in der ergänzenden Abbildung 1 aufgeführt. Um die neueste Literatur auf diesem Gebiet zu erfassen und sicherzustellen, dass unsere Analyse auf aktuellen Datensätzen basiert, der Zeit Der Zeitraum der Literaturrecherche war auf die letzten 20 Jahre (Januar 1994 – Januar 2014) begrenzt. Die Ergebnisse von Arbeiten zum Thema Management beschränkten sich auf Arbeiten zum Thema Mensch und in englischer Sprache.

2.3. Studienauswahl

Die Abstracts wurden gescreent und relevante Artikel ausgewählt, die die oben genannten Kriterien erfüllen. Die Suche wurde von den Autoren durchgeführt, die unabhängig voneinander Titel und Abstracts anhand der Zulassungskriterien überprüften und anschließend Volltextversionen aller potenziell relevanten Artikel erhielten, die dann für die endgültige Aufnahme weiter geprüft wurden.

3. Ergebnisse

3.1. Pathophysiologie

Die genaue Pathogenese des Juckreizes bei chronischen Lebererkrankungen ist unbekannt. Es wurden jedoch mehrere Hypothesen vorgeschlagen. Juckreiz durch bestimmte Substanzen, die als Juckreiz bekannt sind, ist eine der implizierten Theorien. Im Laufe der Jahre wurden mehrere Juckreize identifiziert. Die „Gallensalztheorie“ schlägt Gallensalze als Juckreiz vor. Eine cholestatische Lebererkrankung erhöht den Gallensalzspiegel, der sich unter der Haut ansammelt und Juckreiz verursacht. Diese Theorie wird weiter durch Studien gestützt, die zeigen, dass die Einnahme von Gallensalzen bei cholestatischen Patienten den Juckreiz und die intradermale Injektion verschlimmert von Gallensalzen verursacht bei gesunden Personen Juckreiz. Wenn bei einem cholestatischen Patienten die Galle durch nasobiliäre Drainage oder teilweise externe Gallendiversion entfernt wird, ist der Juckreiz signifikant verringert. Es besteht jedoch immer noch keine etablierte Korrelation zwischen der Gallensalzkonzentration und dem Schweregrad des Juckreizes Darüber hinaus leiden nicht alle cholestatischen Patienten mit erhöhten Gallensalzspiegeln an Juckreiz, und zusätzlich tritt Juckreiz auch bei Patienten mit normalen Gallensalzspiegeln auf.

Histamin ist auch einer der starken Anwärter als Juckreiz in cholestatischer Juckreiz. Erhöhte Histaminspiegel treten bei Patienten mit cholestatischem Juckreiz auf Auch hier besteht keine Korrelation zwischen den Histaminkonzentrationen und der Schwere des Juckreizes, und Antihistaminika sind bei der Behandlung von Juckreiz in dieser Situation häufig unwirksam. Opioide, Serotonin und weibliche Sexualhormone sind alle an der Ätiologie des Juckreizes beteiligt. Bei chronischen Lebererkrankungen wird über erhöhte Spiegel endogener Opioide berichtet, und es wird gezeigt, dass die Behandlung mit einem Opioidantagonisten den Juckreiz verringert. Es wird angenommen, dass Serotonin durch Veränderung der Juckreizwahrnehmung Juckreiz auslöst. Daher wurde berichtet, dass Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Sertralin bei der Behandlung von Juckreiz wirksam sind.

Der hormonelle Einfluss von Frauen auf den cholestatischen Juckreiz wird bei verschiedenen Lebererkrankungen beobachtet. Der intrahepatische cholestatische Juckreiz der Schwangerschaft ist selbstlimitierend und verschwindet häufig nach der Schwangerschaft. Darüber hinaus können sich die Symptome bei bereits bestehender primärer biliärer Zirrhose und primär sklerosierender Cholangitis bei weiblichen Patienten manchmal während der Schwangerschaft verschlimmern, wenn erhöhte weibliche Sexualhormone vorhanden sind. Im Allgemeinen ist ein erhöhtes Juckgefühl während der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Hormonersatztherapie erhalten, erkennbar.

Jüngste Untersuchungen zum cholestatischen Juckreiz haben ein weiteres Juckreiz namens Lysophosphatidsäure (LPA) identifiziert. Lysophosphatidsäure ist ein Phospholipid, das eine Reihe von Zellfunktionen beeinflusst. Autotaxin (ATX) ist ein Enzym, das Lysophospholipase unter Bildung von LPA spaltet. Sowohl LPA- als auch Autotaxinspiegel sind bei Patienten mit cholestatischem Juckreiz erhöht. Zusätzlich zeigen Studien an Mäusen, dass intradermale Injektionen von LPA eine dosisabhängige Induktion von Juckreiz hervorrufen. Es wird angenommen, dass der Pregnan-X-Rezeptor (PXR), der ein nuklearer Steroidrezeptor ist, eine wichtige Rolle bei der ATX-Synthese spielt; Der Mechanismus bleibt jedoch weiterhin unklar. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der PXR-Agonist Rifampicin die ATX-Synthese und damit den Juckreiz reduziert.

In Bezug auf die Übertragung der Pruritusempfindung gibt es zwei Haupttheorien. Die erste ist die Intensitätstheorie, die besagt, dass dieselben neuronalen Bahnen sowohl den Juckreiz als auch den Schmerzreiz tragen. Infolgedessen führt ein schwächerer Reiz zu einer Wahrnehmung von Juckreiz und ein erhöhter Reiz zu einer Wahrnehmung von Schmerz. Die zweite ist die Spezifitätstheorie, die darauf hinweist, dass eine andere Gruppe von Nerven die Wahrnehmung von Juckreiz und Schmerz getrennt trägt und Faktoren wie Genetik, Ernährung und Umwelt für die unterschiedliche Anfälligkeit für Juckreiz zwischen Individuen verantwortlich sein können.

3.2. Management von Pruritus

Es wurden zahlreiche Arbeiten durchgeführt, um mögliche Behandlungsmöglichkeiten für Pruritus bei chronischen Lebererkrankungen zu untersuchen. Diese medizinischen Behandlungen reichen von Gallensalzen, Rifampicin- und Opioidrezeptorantagonisten bis hin zu Antihistaminika.Darüber hinaus kann sich ein nichtpharmakologisches Management wie Hautfeuchtigkeitscremes, die Vermeidung von Hautreizungen und die Vermeidung heißer Umgebungen als sehr vorteilhaft bei der Verringerung von Juckreiz erweisen.

Gallensalzharze wie Cholestyramin sind normalerweise die erste Behandlungslinie bei Juckreiz cholestatische Erkrankung. Mehrere Studien haben die Wirksamkeit von Gallensalzharzen bei der Symptomkontrolle von Juckreiz gezeigt. Cholestyramin ist ein wirksames Medikament mit minimalen Nebenwirkungen, zu denen Magen-Darm-Störungen, unangenehmer Geschmack und selten Fett-Malabsorption gehören. Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist eine der Gallensäuren, von denen gezeigt wurde, dass sie Gelbsucht, Aszites und Leberfunktion bei primärer biliärer Zirrhose verbessert, bei Juckreiz jedoch nur einen geringen Nutzen hat. Es ist jedoch hochwirksam bei der intrahepatischen Cholestase der Schwangerschaft (ICP) und daher ist UDCA derzeit nur bei der Behandlung von ICP im Lichte einer kürzlich durchgeführten randomisierten Kontrollstudie angezeigt, die zeigte, dass UDCA den Juckreiz verbessert und während der Schwangerschaft sicher angewendet werden kann. Neuere Forschungen haben Farnesoid X-Kernrezeptoren bei der Aufrechterhaltung der Homöostase in der Gallensäuresynthese untersucht, und Farsenoid X-Rezeptoragonisten könnten sich als bevorstehende Behandlungsoption für PBC erweisen.

Rifampicin ist eine weitere wirksame Behandlungsoption für cholestatischen Juckreiz, insbesondere bei pruritusresistentem Juckreiz und bei maligner Cholestase. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien hat die Sicherheit von Rifampicin bei der Behandlung von cholestatischem Juckreiz hervorgehoben. Aufgrund des Risikos einer Hepatotoxizität ist jedoch bei Patienten, die mit Rifampicin behandelt werden, weiterhin eine regelmäßige Überwachung der Blutuntersuchung erforderlich. Es wurde auch gezeigt, dass μ-Opioidrezeptorantagonisten wie Naloxon oder Naltrexon bei der Behandlung von cholestatischem Juckreiz wirksam sind. Eine Opiatentzugsreaktion ist jedoch eine der häufigsten Nebenwirkungen, und daher sollte diese Behandlungsoption bei Patienten mit Drogenproblemen vermieden werden. Es sollte auch bei Patienten mit akuter Hepatitis und Leberversagen vermieden werden. Schließlich wurde in einer placebokontrollierten Studie gezeigt, dass der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Sertralin bei der Kontrolle von Pruritus wirksamer ist als die Placebogruppe.

Entgegen der etablierten Doktrin hat eine kürzlich durchgeführte Überprüfung gezeigt, dass topische Antihistaminika nicht sehr wirksam sind wirksam bei der Behandlung von Juckreiz. Es gibt immer noch neue therapeutische Optionen für die Behandlung von Juckreiz bei Patienten, die auf die oben genannten Behandlungen nicht ansprechen. Obwohl weitere Beweise erforderlich sind, um ihre Wirksamkeit weiter zu testen. Eine davon ist die Albumin-Dialyse unter Verwendung eines molekularen Adsorbens-Rezirkulationssystems. Eine multizentrische Analyse ergab, dass die Dialyse bei der Behandlung von Juckreiz signifikant wirksam war. In ähnlicher Weise wird die Plasmapherese als Behandlungsoption für die primäre biliäre Zirrhose bei schwangeren Frauen vorgeschlagen.

Es gibt mehrere andere potenziell nützliche Wirkstoffe bei der Behandlung des mit chronischer Lebererkrankung verbundenen Pruritus, die bisher jedoch nur auf Einzelfälle beschränkt waren Berichte und Kleinserien können daher nicht empfohlen werden. Diese werden hier jedoch der Vollständigkeit halber diskutiert und umfassen Thalidomid, Ondansetron, Phenobarbital und Stanozolol. Thalidomid ist ein Beispiel für ein primäres Mittel gegen Juckreiz, das sich bei der primären Gallensklerose als vielversprechend erwiesen hat. Zu den Nebenwirkungen kann eine erhebliche Schläfrigkeit gehören, was auf einen zentralen Depressionsmechanismus hinweist, der der Wirkung zugrunde liegt. Ondansetron ist ein Antagonist des Serotonin-5-HT3-Rezeptor-Subtyps, der bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen wirksam ist. Obwohl es normalerweise mit wenigen Nebenwirkungen gut vertragen wird, gibt es nur vereinzelte Hinweise, die seine Anwendung bei Pruritis aufgrund einer chronischen Lebererkrankung belegen, und Studien haben gemischte Ergebnisse geliefert. In ähnlicher Weise ist Phenobarbital oder Phenobarbiton ein lang wirkendes Barbiturat und wurde auch bei der Verringerung von Juckreiz bei chronischen Lebererkrankungen untersucht. es scheint jedoch auch keine eindeutige vorteilhafte Wirkung zu haben. Stanozolol ist ein synthetisches anaboles Steroid, das aus Dihydrotestosteron gewonnen wird. Obwohl es Juckreiz lindert, verschlechtert es auch die Cholestase und kann daher nicht empfohlen werden.

4. Diskussion

Der Einfluss von Juckreiz auf die Lebensqualität von Patienten mit chronischem Leberversagen wird von Ärzten häufig unterschätzt. Obwohl der Schweregrad des Juckreizes zwischen den Patienten unterschiedlich ist, kann er erhebliche Auswirkungen auf die psychische Gesundheit und das psychische Wohlbefinden eines Patienten haben. Der Mangel an klinischer Literatur zum Thema Juckreiz bei Leberpatienten zeigt den Mangel an gezielter Forschung zu diesem Thema und unterstreicht die Schwierigkeit, mit der der Arzt konfrontiert ist, wenn er mit behandlungsresistenten Patienten mit Juckreiz konfrontiert wird.

Die zugrunde liegende Pathophysiologie ist unklar und wahrscheinlich das Ergebnis einer Reihe miteinander verbundener komplexer Pfade mit multifaktoriellen Ätiologien.Die Europäische Vereinigung zur Untersuchung der Leber (EASL) hat Leitlinien für die erste klinische Beurteilung, Untersuchung und Behandlung von Juckreiz bei cholestatischen Lebererkrankungen festgelegt. Der Managementansatz sollte schrittweise erfolgen, beginnend mit den oben aufgeführten einfachen Wirkstoffen und dann in resistenten Fällen zu experimentelleren Behandlungen eskalieren. Ein geeigneter Ansatz wäre, mit UDCA und dann mit Cholestyramin zu beginnen, gefolgt von Rifampicin und Naltrexon. Wenn die Symptome anhalten, können Therapien wie Sertralin folgen. Experimentelle Therapien wie die UVA / B-Lichttherapie oder andere experimentelle Arzneimitteltherapien können für Fälle reserviert werden, die gegen eine konventionelle Therapie resistent sind.

Daher ist es klar, dass es aufgrund der schlecht verstandenen Pathophysiologie keine einzige ideale Behandlung gibt für alle Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die an Juckreiz leiden. Obwohl verschiedene Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen, kann das Erreichen einer optimalen Symptomkontrolle einen Versuch und Irrtum erfordern, um das beste Regime für jeden Patienten zu finden. Trotz verfügbarer Behandlungen spricht eine kleine Anzahl von Patienten möglicherweise nicht auf eine Therapie an, und diese Gruppe benötigt möglicherweise eine Lebertransplantation, auch wenn kein Leberversagen vorliegt, um ihre Symptome zu behandeln.

Diese Übersicht war auf die Veröffentlichung beschränkt Literatur in englischer Sprache und beschränkt auf die im Abschnitt Methoden beschriebenen Zulassungskriterien. Aufgrund der Heterogenität der in der Literatur gemessenen Ergebnisse und des breiten Aufgabenbereichs dieser Überprüfung war eine quantitative Analyse nicht möglich. Dennoch wurden die allgemeinen Schlussfolgerungen aus der aktuellen Evidenzbasis vorgelegt. Die Zukunft der experimentellen Forschung auf diesem Gebiet wird sich auf neuartige Wirkstoffe bei der Behandlung von Juckreiz konzentrieren. Grundlagenforschung zum Verständnis der zugrunde liegenden Ätiologie und Signalgebung von Juckreiz ist jedoch für den pharmakologischen Fortschritt auf diesem Gebiet von größter Bedeutung. Es besteht jedoch auch ein klarer Bedarf an gezielter Arbeit in Phase-III- und IV-Studien, in denen die klinische Wirksamkeit etablierter Wirkstoffe und Kombinationen davon bei verschiedenen Ursachen von Lebererkrankungen und verschiedenen Patientenuntergruppen verglichen werden, um die Evidenzbasis zu stärken, auf der klinische Leitlinien festgelegt werden können

5. Schlussfolgerung

Die Belastung durch Juckreiz bei Patienten mit Lebererkrankungen bleibt bestehen, und obwohl dies ein häufiges Symptom ist, kann es schwierig sein, damit umzugehen. Trotz umfangreicher Forschungen zur Ätiologie und Behandlung der Erkrankung ist der Juckreiz nach wie vor wenig bekannt und viele Patienten leiden weiterhin. Was bekannt ist, wurde in dieser Übersicht vorgestellt, aber das Gebiet erfordert kontinuierliche wissenschaftliche Grundlagenforschung, um unser Wissen über die Ätiologie des Juckreizes zu erweitern, und mehr klinische Forschung zu Behandlungsoptionen, um die Lebensqualität von Patienten mit chronischen Lebererkrankungen zu verbessern. P. >

Ethische Genehmigung

Für diese Arbeit war keine ethische Genehmigung erforderlich.

Interessenkonflikt

Die Autoren haben keinen Interessenkonflikt.

Autorenbeitrag

Angeline Bhalerao und Gurdeep S. Mannu haben gleichermaßen beigetragen.

Ergänzende Materialien