DISKUSSION
Trotz der kürzlich erfolgten Senkung des tPSA-Grenzwerts von 4,0 auf 2,5 ng / ml bei Prostatakrebs-Screening- und Prostatakrebs-Früherkennungsprogrammen kann eine signifikante Anzahl von Patienten mit tPSA ≤ 2,5 ng / ml Prostatakrebs bei Prostatabiopsie aufweisen wird durchgeführt.1, 2, 4 Diese Personen stellen eine besonders herausfordernde Untergruppe von Patienten für Ärzte dar, die ein PSA-Screening oder eine Früherkennung von Prostatakrebs durchführen. Die Herausforderung ergibt sich aus dem Wissen, dass bis zu 1 von 5 Männern mit tPSA ≤ 2,5 ng / ml bei der Prostatabiopsie Prostatakrebs haben kann und dass tPSA nur eine begrenzte Fähigkeit bietet, das Prostatakrebsrisiko bei diesen Männern zu schichten.4, 5
Um dieser Herausforderung zu begegnen, untersuchten wir die Fähigkeit von% freiem PSA, die Risikostratifizierung von Prostatakrebs bei Patienten mit tPSA ≤ 2,5 ng / ml zu verbessern. Darüber hinaus haben wir die individuellen und kombinierten Fähigkeiten von tPSA,% freiem PSA und digitalen rektalen Untersuchungsergebnissen getestet, um Prostatakrebs bei der ersten Biopsie vorherzusagen. Die Analysen wurden in 2 Patientengruppen durchgeführt, und zwar bei allen Patienten mit tPSA ≤ 2,5 ng / ml und bei Patienten mit tPSA ≤ 2,5 ng / ml und unauffälliger digitaler rektaler Untersuchung. Die Beschränkung auf Männer mit unauffälliger digitaler Rektaluntersuchung beruhte auf der Überlegung, dass eine verdächtige digitale Rektaluntersuchung allein eine Indikation für eine Prostata-Biopsie darstellt.11 Darüber hinaus bestehen in der klinischen Praxis die schwierigsten Fälle aus Männern mit unauffälligen digitalen Rektaluntersuchungsergebnissen und tPSA ≤2,5 ng / ml. Daher war es von Interesse, die Fähigkeit der obigen Prädiktoren bei diesen bestimmten Patienten zu untersuchen. Um unsere Ergebnisse für alle Männer mit tPSA ≤ 2,5 mg / ml anwendbar zu halten und da verdächtige Ergebnisse der digitalen rektalen Untersuchung mit einem tPSA ≤ 2,5 ng / ml koexistieren können, haben wir auch die Fähigkeit von% freiem PSA und der anderen Prädiktoren bei allen Männern analysiert mit tPSA ≤2,5 ng / ml unabhängig von den Ergebnissen der digitalen rektalen Untersuchung.
In der Gruppe, die alle Männer umfasste, hatte 1 von 5 Patienten mit einem tPSA ≤ 2,5 ng / ml Prostatakrebs bei der Prostatabiopsie. Diese hohe Prävalenz von Prostatakrebs bestätigt die PCPT-Ergebnisse, bei denen 17% der Patienten mit einem tPSA von 1,1 bis 2,0 ng / ml Prostatakrebs hatten.4 Diese wichtige Beobachtung zeigt, dass die hohe Prävalenz von Prostatakrebs in niedrigen PSA-Bereichen nicht nur zu erwarten ist in Screening- oder Beobachtungspopulationen, aber auch in Überweisungspopulationen. Die Inzidenz von Prostatakrebs in unserer Bevölkerung lag über der der PCPT-Bevölkerung. Der Überweisungscharakter unserer Bevölkerung könnte diese Diskrepanz erklären, da bei überwiesenen Männern ein höheres Prostatakrebsrisiko als bei Männern in einer Beobachtungspopulation zu erwarten ist.12 Die Einbeziehung von Patienten mit verdächtiger digitaler Rektaluntersuchung in unsere Gruppe kann ebenfalls zu einem erhöhten Prostatakrebs führen Häufigkeit. In der Tat führte die Beschränkung unserer Gruppe auf Patienten mit einer unauffälligen digitalen rektalen Untersuchung zu einem Rückgang der Prostatakrebsprävalenz von 23% auf 19%. Schließlich kann die höhere Prävalenz von Prostatakrebs bei der Prostatabiopsie in unserer Studie durch umfangreichere Biopsiesysteme im Vergleich zur PCPT-Studie erklärt werden. Bei den PCPT-Patienten wurden nur Sextantenbiopsien durchgeführt, die im Vergleich zu dem systematischen 10-Kern-Schema, das bei der Mehrzahl der Patienten in unserer Studie verwendet wurde, zu wesentlich niedrigeren Prostatakrebs-Erkennungsraten führen können.4, 13 Es ist jedoch zu beachten, dass dies Erkennungsraten waren In unserer Analyse nicht signifikant unterschiedlich beim Vergleich der Erkennungsrate von Sextanten-Biopsieschemata mit 10- bis 12-Kern- und > 12-Kern-Biopsieschemata (P = 0,9).
Diese Ergebnisse unterstreichen, dass unabhängig vom Screening- oder Überweisungscharakter einer Population ein nicht zu vernachlässigendes Risiko für Prostatakrebs in niedrigen PSA-Bereichen beobachtet werden kann, die aufgrund der bestehenden und allgemeinen als normal angesehen werden können akzeptierter Cutoff von 2,5 ng / ml.1, 2
Die Neuheit unserer Ergebnisse liegt in der Identifizierung eines Biomarkers, der das Risiko von Prostatakrebs bei Prostatabiopsie bei Männern mit PSA-Werten ≤2,5 genau schichten kann ng / ml. Die% freien PSA-Grenzwerte von ≤ 14%, 15% bis 27% und ≥ 28% können zwischen Männern mit Wahrscheinlichkeiten für Prostatakrebs unterscheiden, die sich drastisch zwischen 59% (% freie PSA ≤ 14%) und 9% (% freie PSA) unterscheiden ≥ 28%, Tabelle 4). Eine gewisse Verzerrung dieser Grenzwerte zugunsten der Hamburger Gruppe könnte vorliegen, da die Mailänder Gruppe nur 9% der Gesamtbevölkerung ausmachte und ein anderer PSA-Assay für die prozentuale freie PSA-Messung verwendet wurde. Die Erkennungsraten in der Mailänder Gruppe waren jedoch den Erkennungsraten in der gesamten Gruppe sehr ähnlich (Erkennungsrate für% freie PSA-Grenzwerte von ≤ 14%, 15% – 27% und ≥ 28%: gesamte Gruppe, 59%, 24% und 13% gegenüber der Mailänder Gruppe: 67%, 25% bzw. 12%).Unsere Daten legen nahe, dass% free PSA wertvolle Informationen liefern kann, wenn tPSA dies nicht tut. Darüber hinaus legen unsere Daten nahe, dass diese Fähigkeit nicht von einem bestimmten PSA-Assay abhängt. Trotz der Verwendung von 2 verschiedenen PSA-Tests ermöglichten die identifizierten% freien PSA-Grenzwerte in beiden Gruppen eine Unterscheidung zwischen Patienten mit hohem, mittlerem und niedrigem Prostatakrebsrisiko. Es bleibt abzuwarten, ob dies auch für andere Assays gilt. Die identifizierten Grenzwerte zeigen, dass 1 von 2 Männern mit% freiem PSA ≤ 14% Prostatakrebs haben wird, wenn eine Prostata-Biopsie durchgeführt wird. Umgekehrt hat nur 1 von 10 Männern Prostatakrebs, wenn der prozentuale Anteil an freiem PSA 28% oder mehr beträgt. Wenn anhand dieser Grenzwerte Vorhersagen zur Prävalenz von Prostatakrebs getroffen werden, kann eine AUC von bis zu 0,68 erwartet werden. Ähnliche AUCs können erwartet werden, wenn% freier PSA in einem unveränderten, kontinuierlich codierten Format verwendet wird. Daher kann die Wahl des kategorisierten oder kontinuierlichen Formats für% freien PSA dem Ermessen und der Präferenz des Klinikers überlassen bleiben. Einige bevorzugen möglicherweise die Verwendung von 3 einfachen Kategorien. Andere ziehen es möglicherweise vor, das Risiko kontinuierlich zu quantifizieren, wie dies im Nomogrammformat (Abb. 2A) angegeben ist. Beide Modelle können zur Auswahl von Kandidaten für die Prostata-Biopsie sowie für die Patientenberatung verwendet werden. Es ist bemerkenswert, dass die Zugabe anderer klinischer Prädiktoren zu% freiem PSA nicht zu verbesserten AUCs führte. Darüber hinaus behielt% free PSA seine Unterscheidungsfähigkeit bei, selbst wenn die Analyse auf Männer mit unauffälligen Ergebnissen der digitalen rektalen Untersuchung beschränkt war. Es muss betont werden, dass die Beschränkung auf tPSA-Spiegel ≤ 2,5 ng / ml den Vorhersagewert von tPSA fälschlicherweise verringerte, da die Beschränkung einer kontinuierlich codierten Variablen auf einen engen Bereich ihre Vorhersagefähigkeiten verringert. In jüngsten Studien blieb uneingeschränktes tPSA auch in niedrigen tPSA-Bereichen ein informativer Prädiktor für Prostatakrebs.14, 15 Daher bleibt tPSA die Grundlage für die Früherkennung von Prostatakrebs. Seine Genauigkeit kann jedoch verbessert werden, wenn auch% freier PSA berücksichtigt wird.
Unsere AUC-Schätzungen bestätigen die Ergebnisse von Thompson et al., die den Beobachtungsarm des PCPT verwendeten, um ein Modell zu entwickeln, das Prostatakrebs bei der Biopsie vorhersagt.16 Das Tool ergab eine AUC von 0,70 in der ursprünglichen Population und von 0,66 in einer externen Validierung und lieferte nur eine geringfügig höhere AUC als tPSA allein (0,68) .16, 17 Unsere multivariaten Modelle zeigten vergleichbare AUCs (0,68 bis 0,70). In Bezug auf unser Modell könnten die Einbeziehung der Familiengeschichte und der Rasse sowie die Verwendung uneingeschränkter PSA-Werte, die innerhalb des PCPT im Bereich von bis zu 287 ng / ml lagen, zur guten Leistung des Modells von Thompson et al beigetragen haben. Informationen zur Familiengeschichte waren in unserer Studie nicht verfügbar, und da die überwiegende Mehrheit der Männer Kaukasier waren, wurde die variable Rasse in unserer Gruppe nicht analysiert. Der Vorteil des PCPT-Modells liegt in seiner Anwendbarkeit auf das Screening von Populationen. Umgekehrt liegt der Vorteil unseres Modells in seiner Anwendbarkeit auf Überweisungspopulationen. Somit ergänzen sich beide Modelle. Unsere Ergebnisse sowie die von Thompson et al. Zeigen jedoch, dass die Vorhersage von Prostatakrebs bei der Biopsie in niedrigen PSA-Bereichen eine herausfordernde Aufgabe bleibt.
Der Wert von% freiem PSA in unserer Bevölkerung bestätigt den Bericht von Catalona et al. und anderen Forschern, die ebenfalls% freien PSA als äußerst nützlich erachteten, um Patienten mit Prostatakrebs bei Männern mit niedrigem tPSA (2,5 bis 2,5) zu identifizieren 4 ng / ml) .18 Die AUC in diesen Berichten lag zwischen 0,59 und 0,72,5. 9 Andere konnten zeigen, dass die Kombination von tPSA mit% freiem PSA, freiem PSA und menschlichem Kallikrein 2 die Vorhersagen des Biopsieergebnisses insbesondere signifikant verbesserte bei älteren Patienten.19 Unsere Daten bestätigen auch mehrere frühere Analysen, in denen die Leistung von% freiem PSA bei der Erstbiopsie, Wiederholungsbiopsie und Sättigungsbiopsie untersucht wurde.12, 20-22 In diesen 3 Analysen stellte% freies PSA den stärksten Prädiktor dar. Die Stärke unserer Studie im Vergleich zu früheren Studien bezieht sich auf die Berücksichtigung sehr niedriger tPSA-Werte (≤ 2,5 ng / ml), da andere auf tPSA-Werte über 2,0 ng / ml beschränkt waren. 5-7, 9, 23, 24 Daher können unsere Ergebnisse als Erweiterung der vorherigen Berichte angesehen werden, die den Nachweis der prozentualen Nützlichkeit von freiem PSA über praktisch den gesamten Bereich der tPSA-Werte erweitert.
Da die Erkennung von Prostatakrebs in tPSA ≤ 2,5 ng / ml zur Erkennung von klinisch unbedeutendem Prostatakrebs führen kann, haben wir die pathologischen Merkmale von Krebserkrankungen untersucht, die an den teilnehmenden Einrichtungen mit radikaler Prostatektomie behandelt wurden. Die Analyse zeigte, dass trotz des günstigen tPSA-Bereichs 16,5% der Krebserkrankungen eine extrakapsuläre Extension oder eine Samenblaseninvasion festgestellt hatten. Darüber hinaus hatten 35,6% aller Patienten, bei denen eine radikale Prostatektomie durchgeführt wurde, einen pathologischen Gleason-Score von 3 + 4 oder höher (Tabelle 2).Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Biopsie-Pathologie zwischen den mit radikaler Prostatektomie behandelten Patienten und den nur mit Prostatakrebs diagnostizierten Patienten, was darauf hindeutet, dass die mit radikaler Prostatektomie behandelten Patienten als repräsentativ für die gesamte mit Prostatakrebs diagnostizierte Gruppe angesehen werden könnten. Leider war das Krebsvolumen nicht für alle Patienten verfügbar; Daher konnten keine Informationen über die mögliche klinische Bedeutung der erkannten Krebsarten bereitgestellt werden. Trotzdem zeigt der überraschend erhöhte Anteil an ungünstigen pathologischen Merkmalen, dass niedrige tPSA-Werte weder auf ein nicht vorhandenes Prostatakrebsrisiko noch auf eine günstige Prostatakrebspathologie hinweisen.
Unsere Studie ist nicht frei von Einschränkungen. Aufgrund des Überweisungscharakters unserer Bevölkerung konnte kein systematisches Überweisungsmuster bei Patienten mit unauffälligen Ergebnissen der digitalen Rektaluntersuchung festgestellt werden. Es ist beruhigend, dass die Mehrheit der in die aktuelle Studie einbezogenen Patienten unauffällige Ergebnisse der digitalen Rektaluntersuchung aufwies (74%). Daher wurde die Mehrzahl der Biopsien aufgrund verdächtiger digitaler rektaler Untersuchungsergebnisse nicht durchgeführt. Darüber hinaus zeigten unsere Analysen, die auf Patienten mit unauffälligen Ergebnissen der digitalen rektalen Untersuchung beschränkt waren, dieselbe AUC für% freies PSA (0,68 gegenüber 0,68) und eine ähnliche Rate an Prostatakrebs (19,3% gegenüber 23,0%), wie sie in der gesamten Gruppe aufgezeichnet wurde. Unser Datensatz lieferte keine PSA-Geschwindigkeit oder PSA-Verdopplungszeit als Prädiktoren, was als weitere Einschränkung angesehen werden könnte. Diese beiden Variablen könnten nützliche Werkzeuge für die Risikostratifizierung von Prostatakrebs in niedrigen PSA-Bereichen darstellen, und ein direkter Vergleich zwischen% freiem PSA und diesen modifizierten PSA-Formen wäre interessant gewesen.25, 26 Frühere Berichte zur PSA-Geschwindigkeit zeigten jedoch, dass die PSA-Geschwindigkeit war kein unabhängiger Prädiktor für Prostatakrebs bei der Biopsie bei PCPT-Patienten.16 Infolgedessen wurde die PSA-Geschwindigkeit nicht in das Modell von Thompson et al. aufgenommen.16 Darüber hinaus sind die PSA-Geschwindigkeit und die PSA-Verdopplungszeit schwer zu berechnen und erfordern eine langfristige PSA-Verfolgung Folglich sind diese Informationen für Männer, die sich für ihre erste PSA-Messung vorstellen, nicht verfügbar. Das Fehlen einer echten externen Validierung der Modelle ist eine weitere Einschränkung. Eine Modellentwicklung im Hamburger Datensatz und eine Modellvalidierung im Mailänder Datensatz könnten eine Option gewesen sein. Aufgrund der geringen Anzahl von Patienten im Mailänder Datensatz war eine zuverlässige Validierung jedoch nicht gewährleistet. Wir haben daher die Modellentwicklung und interne Validierung durch Bootstrapping nur im kombinierten Datensatz durchgeführt. Schließlich war keine zentralisierte Überprüfung der Pathologie verfügbar, und die Variabilität zwischen den Zentren kann nicht ausgeschlossen werden. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass eine zentralisierte Überprüfung der Pathologie die Ergebnisse wesentlich verändert hätte, da der Hauptendpunkt der aktuellen Studie die Erkennung von Prostatakrebs bei der Biopsie war. Trotz dieser Einschränkungen liefert unsere Studie wichtige neue Erkenntnisse im Zusammenhang mit der Früherkennung von Prostatakrebs und der Früherkennung von Männern mit tPSA ≤ 2,5 ng / ml.
Schlussfolgerungen
Das Risiko für Prostatakrebs kann bei Patienten mit tPSA ≤2,5 ng / ml nicht ausgeschlossen werden. Die einzigen informativen Prädiktoren für Prostatakrebs bei der Erstbiopsie bei diesen Männern sind% freie PSA und digitale rektale Untersuchung. Daher sollte die routinemäßige Verwendung von% freiem PSA bei der Früherkennung von Prostatakrebs oder bei der Früherkennung dringend empfohlen werden, um die Wahrscheinlichkeit von Prostatakrebs bei der Biopsie besser zu schichten.