23. Juli 2018

Ist Macrobid in der Schwangerschaft im 1. Trimester sicher?

Hintergrund: Im Jahr 2011 veröffentlichte das American College of Geburtshelfer und Gynäkologen (ACOG) eine Stellungnahme des Ausschusses Warnung vor der Verwendung von Nitrofurantoin (Macrobid) während des ersten Schwangerschaftstrimesters aufgrund des wahrgenommenen Risikos einer erhöhten Rate angeborener Anomalien bei seiner Anwendung (Stellungnahme des Ausschusses 2017). Während der Ausschuss weiterhin empfahl, Nitrofurantoin während des zweiten und dritten Trimesters als First-Line-Mittel zu verwenden, erklärte er, dass es im ersten Trimester nur dann als angemessen angesehen werden sollte, wenn keine anderen geeigneten alternativen Antibiotika verfügbar waren. Während diese Empfehlung nur langsam in die Notfallmedizin eingedrungen zu sein scheint, hat das wachsende Bewusstsein zu klinischer Besorgnis bei der Bereitstellung von Nitrofurantoin geführt.

Klinische Frage: Sollte Nitrofurantoin bei der empirischen Behandlung des ersten Trimesters verwendet werden Harnwegsinfektionen?

Literaturübersicht:

Studie Nr. 1: Crider, Cleves und Reefuis. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009 (zitiert in der Stellungnahme des ACOG-Ausschusses)

• US-amerikanische Fallkontrollstudie mit Fragebögen.
• Fall- und Kontrollmütter wurden telefonisch auf Englisch oder Englisch befragt Spanisch unter Verwendung eines computergestützten Fragebogens 6 Wochen bis 24 Monate nach der Entbindung.
• Mütter fragten, ob sie zu irgendeinem Zeitpunkt von 1 Monat vor der Empfängnis bis zum Ende des dritten Schwangerschaftsmonats eine Harnwegsinfektion hatten, und welches Antibiotikum ihnen verschrieben wurde.
  • Müttern wurden bestimmte Namen von Antibiotika vorgelesen, um sie daran zu erinnern, welche Antibiotika ihnen verschrieben wurden. Die Mütter mussten sich dann an den Zeitpunkt und die Dauer erinnern, jedoch nicht an die Dosierungsinformationen.
• Keine Überprüfung des Zeitplans oder der Genauigkeit des Patientenrückrufs durch die Autoren der Studie.
• Mütter Personen, die nicht wussten, ob sie exponiert waren oder sich hinsichtlich des Zeitpunkts der Exposition nicht sicher waren, wurden von der Analyse ausgeschlossen.
• Die Teilnahmequote war mit 70,5% der Fallmütter und 67,2% der Kontrollmütter moderat.
• Insgesamt 150 Fälle Exposition gegenüber Nitrofurantoin.
• 66 Geburtsfehlerassoziationen analysiert.
  • Nitrofurantoin mit erhöhtem Risiko für 4 Geburtsfehler: Anophthalmie oder Mikrophthalmus (OR 3,7; 95%) CI, 1.1-12.2), hypoplastisches Linksherzsyndrom (OR 4.2; 95% CI, 1.9-9.1), atriale Septumdefekte (OR 1.9; 95% CI, 1.1-3.4) und Lippenspalte mit Gaumenspalte (OR 2.1; 95% CI, 1,2-3,9)
  • Erhöhtes Risiko für Geburtsfehler, auch bei Penicillinen (Mangel an interkalaren Gliedmaßen) und Cephalosporinen (Vorhofseptumdefekte), jedoch keine erhöhte Rate an Geburtsfehlern identifiziert mit Tetracyclin Verwendung. Hinweis: Tetracycline wurden als Kategorie-D-positiver Beweis für das Risiko des menschlichen Fetus eingestuft.
• Gesamtbelastung durch Nitrofurantoin. Es fehlt die Gesichtsvalidität, da Tetracycline (ein bekanntes Teratogen) mit weniger unerwünschten Ereignissen assoziiert zu sein schienen als Penicilline oder Cephalosporine.

Studie Nr. 2: Ailes, Gilboa, Gill et al. Birth Defects Research, 2016 (zitiert im CDC-Bulletin)

• US-amerikanische Fallkontrollstudie mit Fragebögen.
• Fall- und Kontrollmütter wurden telefonisch auf Englisch oder Spanisch befragt 6 Wochen bis 24 Monate nach der Entbindung ein computergestützter Fragebogen.
• Mütter fragten, ob sie 3 Monate vor der Empfängnis bis zur Entbindung zu irgendeinem Zeitpunkt eine Harnwegsinfektion hatten und welches Antibiotikum ihnen verschrieben wurde.
• Keine Überprüfung des Zeitplans oder der Genauigkeit des Patientenrückrufs durch die Autoren der Studie.
• Niedrige Teilnahmequote bei 67% der Fallmütter und 64% der Kontrollmütter.
• Insgesamt 60 Fälle Exposition gegenüber Nitrofurantoin.
• 22 Geburtsfehlerassoziationen analysiert.
  • Kein signifikanter Risikoanstieg außer 1: erhöhtes Risiko für Mundspalten (OR 1,97; 95% CI, 1,10-3,53) , die bei 37 Patienten auftraten.

Studie Nr. 1 und Studie Nr. 2 sind beide Fall-Kontroll-Studien, die im Allgemeinen ein nützliches Studiendesign für seltene Ereignisse sind oder wenn es eine gibt lange Latenzzeit zwischen Exposition und Krankheitsmanifestation (zAntibiotika-Exposition im 1. Trimester und anschließende Entwicklung von Geburtsfehlern), sie unterliegen jedoch von Natur aus Selektions- und Beobachtungsverzerrungen und sind anfällig für schwer zu kontrollierende Störfaktoren (andere Expositionen oder Mitwirkende, die für die beobachteten Geburtsfehler verantwortlich sein können). . In diesen Studien konnten sich die Patienten beispielsweise nicht an Details anderer rezeptfreier Medikamente erinnern – ein potenziell großer Störfaktor bei gängigen OTC-Medikamenten im Zusammenhang mit Geburtsfehlern wie NSAIDs. Obwohl die Patienten häufig auf die Kontrolle abgestimmt sind, ist es nicht möglich festzustellen, ob Geburtsfehler mit der Exposition (Antibiotikum) oder der Grunderkrankung (Harnwegsinfektion) verbunden sind. Schließlich erlauben Fall-Kontroll-Studien keine Bestimmung der Inzidenzraten und können keine kausalen Beziehungen zwischen Exposition und Ergebnis bestimmen (nur Assoziationen).

Studie Nr. 3: Nordeng, Lupattelli, Romoren und Koren. Geburtshilfe und Gynäkologie, 2013.

• norwegische bevölkerungsbasierte Kohortenstudie.
• 180.120 Schwangerschaften wurden insgesamt analysiert, einschließlich 5.794 Nitrofurantoin-Expositionen (1.334 im ersten Trimester).
  • Informationen zur Exposition gegenüber Antibiotika wurden aus der norwegischen Verschreibungsdatenbank extrahiert. Es wurde angenommen, dass das abgegebene Antibiotikum vom Patienten konsumiert wurde, und dies wurde als Exposition gegenüber dem Antibiotikum gezählt.
• Patienten, die Nitrofurantoin ausgesetzt waren, waren „kranker“ – wahrscheinlicher Rauchen während der Schwangerschaft und keine Folsäure vor und während der Schwangerschaft im Vergleich zu nicht exponierten Frauen in der Kontrollgruppe einzunehmen.
• Es gab keinen Zusammenhang mit schwerwiegenden Missbildungen (OR 0,79; 95% CI 0,55–1,13) oder mit eine kardiovaskuläre Fehlbildung (OR 0,95; 95% CI 0,55–1,64) bei Frauen, denen im ersten Trimester Nitrofurantoin verabreicht worden war, im Vergleich zu nicht exponierten Frauen in der Kontrollgruppe.
• Es gab keinen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Nitrofurantoin im ersten Trimester und das Risiko für eine der 11 vordefinierten spezifischen Missbildungen.
  • Keine der 1.334 Nitrofurantoin-Expositionen im ersten Trimester entwickelte eine orale Spalte.
• Take Home Point: In dieser großen Studie auf Bevölkerungsebene wurde nicht nur Nitrofurantoin nicht assoziiert Mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen entwickelte kein einziger exponierter Patient eine Mundspalte.

Studie Nr. 4: Goldberg, Koren, Landau, et al. Klinische Pharmakologie, 2013

• Kohortenstudie in Israel.
• 105.492 Schwangerschaften wurden insgesamt analysiert, einschließlich 1.319 Nitrofurantoin-Expositionen im ersten Trimester.
  • Informationen zu Geburtsfehlern und Nitrofurantoin-Exposition aus vier verknüpften Datenbanken, einschließlich HMO-Aufzeichnungen (die 70% der Bevölkerung des Distrikts abdecken) und des regionalen Krankenhauses (das 98% der Lieferungen in der Region durchführt).

s gab keinen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Nitrofurantoin im ersten Trimester und dem Risiko angeborener Missbildungen.

• Keiner der 1.319 Nitrofurantoin-exponierten Patienten entwickelte eine Mundspalte.
• Take Home Point: In einer weiteren großen Studie auf Bevölkerungsebene war Nitrofurantoin erneut nicht mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen verbunden, und kein einziger exponierter Patient entwickelte eine Mundspalte.

Studie Nr. 3 und Studie Nr. 4 sind beide Kohortenstudien, die immer durch Informationen begrenzt sind Informationen, die in den zur Überprüfung verwendeten Aufzeichnungen verfügbar sind und unvollständig oder ungenau sein können. Zum Beispiel verwendeten beide Studien die Selbstberichterstattung über den Raucherstatus (ein notorisch unterberichteter Störfaktor) für Kontrolldaten. Kohortenstudien sind ebenfalls anfällig für erhebliche Verwirrungen. In beiden Studien gibt es keine Garantie dafür, dass das verschriebene / gefüllte Antibiotikum überhaupt oder für die gesamte Dauer der Verschreibung eingenommen wurde.

Imbiss: Alle vier Studien, die den Zusammenhang zwischen Nitrofurantoin und Geburtsfehlern untersuchen, sind Beobachtungsstudien . Diese Studien sind anfällig für Rückrufe und unkontrollierbare Störfaktoren, und die tatsächliche Inzidenz seltener Krankheiten ist oft schwer zu untersuchen. Dennoch gibt es keine zwingenden Hinweise auf ein signifikantes Risiko für fetale Anomalien bei der Anwendung von Nitrofurantoin im ersten Trimester.

Warum es wichtig ist: Harnwegsinfektionen erschweren bis zu 10% der Schwangerschaften und sind unbehandelt und unbehandelt Infektionen wurden mit niedrigem Geburtsgewicht, Frühgeburten und Sepsis bei Neugeborenen in Verbindung gebracht (Delzell 2010). Während Cephalexin (von ACOG empfohlene erste Linie bei Harnwegsinfektionen im ersten Trimester) bei den meisten Harnwegsinfektionen wirksam ist, erhöht sich die Resistenz einiger Isolate gegen Cephalosporine sowie gegen grampositive Organismen, bei denen Cephalexin keine Aktivität aufweist, wie z. faecalis, die in einer kürzlich durchgeführten Untersuchung (Huttner 2018) bis zu 12% der Kulturen repräsentierte, ist besorgniserregend.Bei Patienten mit kürzlichem Antibiotikakonsum oder bei Patienten, bei denen Tests auf einen Mangel an Nitriten im Urin hinweisen (was auf eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit E. faecalis hinweist (Larson 1997) (Weisz 2010)), ist es wahrscheinlich, dass das Risiko einer unterbehandelten Infektion die Möglichkeit überwiegt der angeborenen Fehlbildung.

Empfehlung: Die Stellungnahme des ACOG-Ausschusses, in der empfohlen wird, Nitrofurantoin zurückzuhalten, sofern keine alternativen Wirkstoffe verfügbar sind, sollte erneut geprüft werden. Notärzte sollten einen niedrigen Schwellenwert für die Verschreibung von Nitrofurantoin bei Patienten mit Harnwegsinfektionen im ersten Schwangerschaftstrimester haben, insbesondere wenn der Verdacht auf Cephalosporin-resistente Organismen besteht, dh bei Patienten mit kürzlich angewendetem Antibiotikum, früheren resistenten Organismen oder Nitrit- negative Urinuntersuchungen. Eine gemeinsame Entscheidungsfindung und Dokumentation klinischer Bedenken kann diese bewährte Praxis mit der Stellungnahme des ACOG in Einklang bringen.

1. Ausschuss für geburtshilfliche Praxis. „Stellungnahme Nr. 717 des Ausschusses: Sulfonamide, Nitrofurantoin und Risiko von Geburtsfehlern.“ Geburtshilfe und Gynäkologie 130.3 (2017): e150. (PMID: 28832488)
2. Crider, Krista S., et al. „Verwendung antibakterieller Medikamente während der Schwangerschaft und Risiko von Geburtsfehlern: Nationale Studie zur Verhütung von Geburtsfehlern.“ Archiv für Pädiatrie & Jugendmedizin 163.11 (2009): 978-985. (PMID: 19884587) Ailes, Elizabeth C., et al. „Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Antibiotika bei schwangeren Frauen mit Harnwegsinfektionen im ersten Trimester und Geburtsfehlern, National Birth Defects Prevention Study 1997 bis 2011.“ Geburtsfehlerforschung Teil A: Klinische und molekulare Teratologie 106.11 (2016): 940-949. (PMID: 27891788)
3. Nordeng, Hedvig et al. „Neugeborenenergebnisse nach Schwangerschaftsexposition gegenüber Nitrofurantoin.“ Geburtshilfe & Gynäkologie 121.2, TEIL 1 (2013): 306-313. (PMID: 23344280) Goldberg, Ori et al. „Exposition gegenüber Nitrofurantoin während des ersten Schwangerschaftstrimesters und das Risiko für schwere Missbildungen.“ The Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 991-995. (PMID: 124142) Delzell JE, Lefevre ML. „Harnwegsinfektionen während der Schwangerschaft.“ Am Fam Physician 61.3 (2000): 713 & ndash; 720. (PMID: 10695584) Angela Huttner et al. „Wirkung von 5-Tage-Nitrofurantoin gegen Einzeldosis-Fosfomycin auf die klinische Auflösung einer unkomplizierten Infektion der unteren Harnwege bei Frauen: Eine randomisierte klinische Studie.“ Jama 319.17 (2018): 1781-1789. (PMID: 29710295)
4. Larson, Michael J., et al. „Können die Ergebnisse von Nitrit im Urin als Leitfaden für die Wahl antimikrobieller Mittel bei Harnwegsinfektionen verwendet werden?“ The Journal of Emergency Medicine 15.4 (1997): 435-438. (PMID: 9279691) Weisz, Dany, Jamie A. Seabrook und Rodrick K. Lim. „Das Vorhandensein von Nitriten im Urin ist ein signifikanter Prädiktor für die Anfälligkeit von Harnwegsinfektionen bei Kindern gegenüber Cephalosporinen der ersten und dritten Generation.“ Journal of Emergency Medicine39.1 (2010): 6-12. (PMID: 18757159)

Post-Peer Bewertet von: Dr. Salim R. Rezaie (Twitter: @srrezaie)

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Rick Pescatore

Direktor für klinische Forschung, Abteilung für NotfallmedizinCrozer- Keystone HealthcareChester, PA

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