HopkinsMedicine (Deutsch)

Anfang 2016 befand sich Loughran im Johns Hopkins-Büro von Mohammad Khoshnoodi, einem Assistenzprofessor für Neurologie. Hier erhielt er endlich eine gründliche Aufarbeitung. „Dr. Khoshnoodi hat viel umfangreichere Blutuntersuchungen durchgeführt als jeder andere“, sagt Loughran. „Er hat Nervenleitungsstudien durchgeführt, um festzustellen, ob ich Schäden an den Nerven mit großen Fasern hatte, was ich nicht tat.“ Und er hat drei Hautbiopsien von meinem Bein genommen. “ Die Idee, Hautproben extrahieren zu lassen, klang zunächst seltsam, sagt Loughran. Aber wenn dies erforderlich war, war er ein Spiel.

Die Technik der Verwendung von Hautbiopsien zur Beurteilung der peripheren Neuropathie wurde bei Johns Hopkins Anfang der neunziger Jahre von Justin McArthur, dem heutigen Vorsitzenden der Abteilung für Neurologie, entwickelt. und der verstorbene John Griffin, einer der bekanntesten Neurologen in der Geschichte von Johns Hopkins. Ein Hauptvorteil dieser Biopsien besteht darin, dass sie eine objektive, quantifizierbare Messung von Nervenschäden ermöglichen. Sie können nacheinander über einen Zeitraum von Monaten oder Jahren an denselben Stellen entnommen werden, sodass die Forscher genau sehen können, wie sich die Nerven eines Patienten und ihre Stützstrukturen im Laufe der Zeit ändern und wie diese neurologische Schädigung durch Änderungen des zugrunde liegenden Zustands des Patienten beeinflusst wird (ob Dies sind Diabetes, Chemotherapie oder etwas anderes.

Sequentielle Hautbiopsien sind zu einem immer leistungsfähigeren Instrument geworden, um die Geheimnisse der Neuropathie aufzudecken. Im vergangenen Frühjahr veröffentlichten Khoshnoodi und fünf Kollegen von Johns Hopkins eine viel diskutierte Studie in JAMA Neurology, die einige provokative Ergebnisse lieferte. Die Studie berücksichtigte Hautbiopsien, die zwischen 2002 und 2010 bei 52 Patienten mit Neuropathie bei Johns Hopkins nacheinander entnommen wurden, sowie Biopsien von 10 gesunden Freiwilligen zu Vergleichszwecken.

Der erste auffällige Befund der Studie war, dass Patienten mit Durch eine gestörte Glukoseregulation – eine Erkrankung, die oft als Prädiabetes bezeichnet wird – entwickelten sich ihre Neuropathien genauso aggressiv wie bei Patienten mit ausgewachsenem Diabetes. Der zweite Befund war, dass die Nervenschädigung an Stellen an den Oberschenkeln der Patienten genauso schnell zunahm wie an den Zehen und Füßen der Patienten, an denen sie ihre Symptome tatsächlich wahrnahmen.

„Diese Studie bestätigt die Idee, dass Die frühe Neuropathie schreitet tendenziell voran “, sagt Michael Polydefkis 93, Professor für Neurologie und leitender Autor des Papiers.„ Hausärzte sollten dies immer ernst nehmen, auch wenn der Patient nur von leichter Taubheit spricht. “

Die Tatsache, dass Prädiabetes genauso schwere Neuropathien verursachen kann wie ausgewachsener Diabetes, ist unter Neurologen und Endokrinologen relativ bekannt, sagt Khoshnoodi, wird aber von Allgemeinärzten nicht ausreichend geschätzt. Die sequentielle Hautbiopsiestudie sollte ein Weckruf sein, sagt er. „Wenn wir warten, bis diese Patienten an einer Neuropathie mit großen Fasern leiden, haben wir unnötig Zeit und Nervenfunktion verloren“, sagt er. „Dies ist ein weiterer Grund, aggressiv bei der Kontrolle des Glukosespiegels von Patienten zu sein.“

Laut Polydefkis kann die periphere Neuropathie unbeaufsichtigt zu schwereren Arten von neurologischen Funktionsstörungen führen, einschließlich Gleichgewichtsstörungen, Blutdruckregulation und Gehschwierigkeiten. In dieser Studie entwickelten 14 von 52 Patienten mit Kleinfaser-Neuropathie eine leichte Großfaser-Neuropathie, was bedeutete, dass ihre Knöchelreflexe verringert waren und sie weniger empfindlich gegenüber den Vibrationen einer Stimmgabel waren. Solche Probleme sind oft der Auftakt zu schwerwiegenderen Bewegungs- und Empfindungsdefiziten.

Obwohl Loughran zu spät zu Johns Hopkins kam, um an dieser speziellen sequentiellen Hautbiopsiestudie teilzunehmen, bestätigten die drei Proben aus seinem Knöchel dies Seine Haut hatte eine signifikant verringerte Dichte an Nerven mit kleinen Fasern – das klassische Zeichen einer peripheren Neuropathie mit kleinen Fasern.

Loughran sagt, er sei dankbar, nach Monaten der Verwirrung und Angst eine endgültige Diagnose zu haben. Während es derzeit keine Behandlungen gibt, die die Neuropathie in Loughrans Situation leicht umkehren können, können periphere Neuropathieschmerzen mit verschiedenen Kombinationen von Medikamenten gegen Krampfanfälle, Antidepressiva und Opioid-Schmerzmitteln gelindert werden.

Keine von diesen Medikamenten kann den Zustand heilen oder sogar sein Fortschreiten verlangsamen. Was das Fortschreiten der Neuropathie – zumindest für viele Patienten – verlangsamen kann, ist die Korrektur der zugrunde liegenden Ursache. Wenn die Neuropathie des Patienten hauptsächlich durch Diabetes oder Prädiabetes verursacht wird, kann eine strikte Kontrolle des Blutzuckerspiegels durch Ernährung, Bewegung und Medikamente den Trick tun. Wenn die Neuropathie durch einen Vitamin-B12-Mangel verursacht wird, ist dies normalerweise einfach zu korrigieren. Wenn die Chemotherapie der Bösewicht ist, möchten der Patient und sein Onkologe möglicherweise eine Änderung der Behandlung in Betracht ziehen.

„Hautbiopsien können uns genau sagen, wie viel Neuropathie Sie haben, aber sie sagen uns nichts über die Ursache “, sagt Ahmet Hoke, Professor für Neurologie und ein weiterer Autor der Studie.„ Das Blutbild wird zum Schlüssel.Das Blutbild hilft uns, die Ätiologie zu bestimmen. “

In Loughrans Fall deutete das Blutbild stark auf Prädiabetes hin. Er handelt dementsprechend. „Ich habe Limonaden herausgeschnitten“, sagt er, „und ich versuche, wieder Sport zu treiben.“

Für viele Patienten ist dieser letzte Schritt leichter gesagt als getan. „Wir sagen ihnen, sie sollen trainieren“, sagt Polydefkis, „aber Bewegung kann wegen der brennenden Schmerzen und Elektroschocks in ihren Füßen unerträglich sein. Deshalb ist es so wichtig, die richtige Kombination von Medikamenten zu finden, um die Symptome der Neuropathie in den Griff zu bekommen. Diese Medikamente heilen die Neuropathie nicht, aber sie ermöglichen es den Patienten, aktiver zu sein, was wiederum bei der Glukosekontrolle hilft, wenn Diabetes ein Faktor ist. “ Schwimmen und andere Übungen ohne Gewicht sind oft die besten Optionen, fügt Polydefkis hinzu.

Hoke merkt an, dass die sequentielle Hautbiopsiestudie auch die noch ungeklärte Frage beleuchtet, warum genau Diabetes und Prädiabetes dazu neigen, das zu schädigen Nerven. Einige Theorien haben die Tatsache betont, dass die längsten sensorischen Neuronen, die sich von der Wirbelsäule bis zu den Zehen erstrecken, aufgrund ihres extremen Verhältnisses von Oberfläche zu Volumen einen enormen Stoffwechselbedarf haben. Die mit Diabetes verbundenen Stoffwechselstörungen machen es den langen Neuronen nach dieser Theorie schwer, ihren Energiebedarf auszugleichen, und sie hören schließlich auf, richtig zu arbeiten. Andere Wissenschaftler haben ein einfacheres, mechanischeres Modell hervorgehoben. Diabetes schädige langsam die Blutgefäße, die die Nerven mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Diabetische Neuropathie ist aus dieser Sicht meistens ein Problem des Gefäßsystems.

Die Johns Hopkins-Studien stützen tendenziell die Stoffwechseltheorie, sagen Hoke und Polydefkis (obwohl beide dieses Gefäß hinzufügen) Probleme tragen wahrscheinlich dazu bei). „Was so interessant ist“, sagt Hoke, „ist, dass wir Schäden sehen, die bei Prädiabetes genauso schlimm sind wie bei Diabetes.“ Dies deutet darauf hin, dass nicht die Gesamtmenge an Glukose die Neuropathie verursacht, sondern dass es sich um schnelle Schwankungen des Glukosespiegels handelt. Diese Schwankungen haben etwas, das die Nervenzellen nicht tolerieren können. „

Was ist mit Patienten, bei denen Diabetes oder Prädiabetes diagnostiziert wurde, die jedoch keine Symptome einer Neuropathie aufweisen? „Wenn ich in dieser Situation wäre, wäre ich wachsam“, sagt Polydefkis. „Es gibt Grund zu der Annahme, dass bei solchen Patienten bereits Nervenschäden auftreten. Ich würde sehr vorsichtig sein, wenn ich versuchen würde, meinen Glukosespiegel stabil zu halten. “

Die Geschichte von Howell Todd begann ähnlich wie die von Loughran. Er ging 2001 als Universitätspräsident in den Ruhestand und zog auf eine 55 Hektar große Farm im ländlichen Tennessee. Er freute sich darauf, seine Tage mit Lesen und Ernten zu verbringen. Kurz nach seiner Pensionierung bemerkte er jedoch ein merkwürdiges Kribbeln in seinen Füßen, als er auf seinem Ellipsentrainer trainierte.

„Zuerst war es einfach unangenehm“, sagt er. „Dann begann es Fortschritt. Es kam zu dem Punkt, an dem ich morgens um 2:30 Uhr mit brennenden Füßen aufwachte. “

2012 flog er zu Johns Hopkins, um sich zu untersuchen. Wie Loughran hatte Todd Hautbiopsien, die eindeutig auf eine periphere Neuropathie hinwiesen. Im Gegensatz zu Loughran hatte Todd jedoch keine erkennbare Ursache – keinen Diabetes oder Prädiabetes, keine Hyperlipidämie, keinen B12-Mangel. Dies ist einer der rund 20 Prozent der Fälle von peripherer Neuropathie, die als idiopathisch eingestuft werden.

Dies sind die Fälle, die Polydefkis am frustrierendsten findet. Alles, was er als Neurologe tun kann, ist, Medikamente vorzuschlagen, um die Symptome in Schach zu halten. (Er empfahl Todd, eine tägliche Behandlung mit Pregabalin und Tramadol zu beginnen, eine Kombination, von der Todd sagt, dass sie ihm seit vier Jahren gute Dienste leistet.)

Todd sagt, dass er froh ist, dass er sogar zu Johns Hopkins aufgestiegen ist wenn es kein Wundermittel gibt. „Dr. Polydefkis hatte eine ausgezeichnete Art am Bett“, sagt er. „Er und alle dort haben sich die Zeit genommen, mit mir zu sprechen. Ich werde diesen Herbst 73 Jahre alt und kann immer noch Wartungsarbeiten auf der Farm durchführen, solange ich meine Grenzen beobachte. Ich glaube nicht, dass ich das ohne die von ihm vorgeschlagenen Medikamente hätte tun können. “

Während es derzeit keine Behandlungen gibt, die die periphere Neuropathie leicht umkehren, suchen Johns Hopkins-Forscher nach einer Reihe potenzieller molekularer Ziele für Medikamente und sind auch aktiv an der Planung klinischer Studien beteiligt.

Hoke hat Medikamente untersucht, die den Nervenzellen von Krebspatienten Schutz bieten könnten, bevor sie mit der Chemotherapie beginnen. 2014 untersuchten er und seine Kollegen Tausende von Verbindungen aus einer Johns Hopkins-Medikamentenbibliothek. Sie entdeckten, dass Ethoxyquin – ein Antioxidans, das manchmal als Zusatzstoff für Tiernahrung verwendet wird – Nerven zu schützen scheint, die Paclitaxel und Cisplatin ausgesetzt sind, zwei der bekanntesten neurotoxischen Chemotherapeutika. In den letzten Monaten haben Hoke und Polydefkis Ethoxyquin auch in Tiermodellen für diabetische Neuropathie mit vielversprechenden Ergebnissen getestet.Um diese Studien näher an klinische Studien am Menschen heranzuführen, erhielt das Team kürzlich einen der ersten Zuschüsse vom Louis B. Thalheimer-Fonds für translationale Forschung, einem neuen Johns Hopkins-Projekt zur Beschleunigung der Entwicklung von Universitätsentdeckungen.

Polydefkis ist auch an einer internationalen klinischen Studie mit einem neuen Medikament beteiligt, das möglicherweise gegen eine seltene und verheerende erbliche neuropathische Störung wirksam ist. Die als familiäre Amyloid-Polyneuropathie mit Transthyretin bekannte Erkrankung betrifft weltweit etwa 10.000 Menschen, die normalerweise im mittleren Alter auftreten.

„Das Transthyretin-Protein hat normalerweise eine vierblättrige Kleestruktur“, sagt Polydefkis Wer diesen Zustand erbt, hat eine missgebildete Struktur und Klumpen in den Nerven. Wenn sich diese Ablagerungen aufbauen, beginnen periphere Nerven zu versagen, und der Patient leidet an peripherer Neuropathie. Die Krankheit betrifft schließlich sensorische, motorische und autonome Nerven und ist tödlich. “

In der laufenden klinischen Studie wird ein Medikament namens Patisiran untersucht, das die Leberproduktion der missgebildeten Proteine hemmt. Polydefkis und seine Kollegen haben eine besondere Rolle: Sie untersuchen Hautbiopsien, die alle paar Monate von Studienteilnehmern aus der ganzen Welt gesendet werden. „Wir haben Biopsien aus Brasilien, Norwegen und allen möglichen Orten erhalten“, sagt Polydefkis. „Wir haben im Laufe der Zeit einige dramatische Verbesserungen bei den Nerven dieser Patienten festgestellt. Es ist ein Beispiel für eine schwere Form der peripheren Neuropathie, eine tödliche Form, die sich vor unseren Augen zu ändern scheint. “

Loughran hat sich inzwischen für eine Studie angemeldet, die den neuropathischen Status der Patienten genau überwacht , Glukosekontrolle, Blutdruck und eine Vielzahl anderer Variablen, um ein tieferes Verständnis dafür zu entwickeln, wie sich diese Faktoren gegenseitig beeinflussen.

„Meine Symptome bessern sich allmählich“, sagt er Ich bin endlich an einem Punkt angelangt, an dem ich wenigstens etwas Sport treiben kann. Es waren anfangs beide Füße – vorne, hinten, überall. Jetzt ist es bis auf die Unterseite der Füße zurückgegangen. Und jetzt, da ich von diesem möglichen Prädiabetes gehört habe, gehe ich zurück ins Fitnessstudio. “