Geschichte von Aspirin

Der wichtigste Wendepunkt für Salicylat-Medikamente kam 1763, als ein Brief des englischen Kaplans Edward Stone bei einem Treffen von gelesen wurde die Royal Society, die die dramatische Kraft des Weidenrindenextrakts zur Heilung von Ague beschreibt – eine schlecht definierte Konstellation von Symptomen, einschließlich intermittierendem Fieber, Schmerzen und Müdigkeit, die sich hauptsächlich auf Malaria bezogen. Inspiriert von der Doktrin der Unterschriften, nach einer Behandlung für Agues in der Nähe des Brackwassers zu suchen, von dem bekannt war, dass es sie verursacht, hatte Stone 1758 die Rinde eines Weidenbaums gekostet und eine Adstringenz bemerkt, die an die übliche – und teure – Ague-Heilung von erinnerte Peruanische Rinde. Er sammelte, trocknete und pulverisierte eine beträchtliche Menge Weidenrinde und testete sie in den nächsten fünf Jahren an einer Reihe von Menschen, die an Fieber und Qualen erkrankt waren. In seinem Brief berichtete Stone über beständige Erfolge und beschrieb die Wirkung von Weidenextrakt als identisch mit der peruanischen Rinde, wenn auch etwas weniger wirksam. (Tatsächlich war der Wirkstoff der peruanischen Rinde Chinin, das die infektiöse Ursache der Malaria angriff, während die Der Wirkstoff des Weidenextrakts, Salicin, linderte die Symptome der Malaria, konnte sie jedoch nicht heilen.) Stones Brief (fälschlicherweise eher Edmund als Edward Stone zugeschrieben) wurde in Philosophical Transactions gedruckt und war Ende des 18. Jahrhunderts Weide als billiger Ersatz für peruanische Rinde an Popularität gewinnen.:17–34

Im 19. Jahrhundert, als die junge Disziplin der organischen Chemie in Europa zu wachsen begann, versuchten Wissenschaftler, die aktiven Bestandteile vieler zu isolieren und zu reinigen Medikamente, einschließlich Weidenrinde. Nach erfolglosen Versuchen der italienischen Chemiker Brugnatelli und Fontana im Jahr 1826 erhielt Johann Buchner 1828 relativ reine Salicinkristalle; im folgenden Jahr entwickelte Henri Leroux ein weiteres Verfahren zur Extraktion bescheidener Salicinausbeuten. 1834 entdeckte der Schweizer Apotheker Johann Pagenstecher eine seiner Meinung nach neue schmerzlindernde Substanz, die aus dem üblichen Heilmittel Mädesüß (Spiraea ulmaria, heute Filipendula ulmaria) isoliert wurde. Bis 1838 fand der italienische Chemiker Raffaele Piria eine Methode, um eine stärkere Säureform des Weidenextrakts zu erhalten, die er Salicylsäure nannte. Der deutsche Chemiker Karl Jacob Löwig, der daran gearbeitet hatte, den Spiraea-Extrakt zu identifizieren, stellte bald fest, dass es sich tatsächlich um dieselbe Salicylsäure handelte, die Piria gefunden hatte.:38–40

Salicylat-Medikamente – einschließlich Salicin, Salicylsäure und Natriumsalicylat – waren schwierig und verschwenderisch zu extrahieren 1860 erarbeitete Hermann Kolbe einen Weg zur Synthese von Salicylsäure.48 Im Laufe des späten 19. Jahrhunderts nahm der Einsatz von Salicylaten erheblich zu, und die Ärzte wussten zunehmend, was sie von diesen Arzneimitteln erwarten sollten: Verringerung von Schmerzen, Fieber und Entzündungen. Die unangenehmen Nebenwirkungen, insbesondere die Magenreizung, schränkten jedoch ihre Nützlichkeit ein: 46–55, ebenso wie ihre intensive Bitterkeit. In den 1880er Jahren verzweigte sich die deutsche chemische Industrie, die durch die lukrative Entwicklung von Farbstoffen aus Kohlenteer angeregt wurde, um das Potenzial neuer Arzneimittel aus Teer zu untersuchen.:40–46 Der Wendepunkt war das Aufkommen von Kalle & Antifebrine des Unternehmens, die Markenversion des bekannten Farbstoffderivats Acetanilid, dessen fiebersenkende Eigenschaften 1886 zufällig entdeckt wurden. Der Erfolg von Antifebrine inspirierte Carl Duisberg, den Forschungsleiter bei der kleinen Farbstofffirma Friedrich Bayer &, um eine systematische Suche nach anderen chemischen Fiebersenkern zu starten. Bayer-Chemiker entwickelten bald Phenacetin, gefolgt von den Beruhigungsmitteln Sulfonal und Trional.:62–65

Synthese von AcetylsalicylsäureEdit

Nachdem Duisberg 1890 die Kontrolle über das Gesamtmanagement von Bayer übernommen hatte das Arzneimittelforschungsprogramm des Unternehmens zu erweitern. Er gründete eine pharmazeutische Gruppe zur Herstellung neuer Arzneimittel unter der Leitung des ehemaligen Universitätschemikers Arthur Eichengrün und eine Pharmakologiegruppe zur Prüfung der Arzneimittel unter der Leitung von Heinrich Dreser (ab 1897 nach Zeiträumen unter Wilhelm Siebel und Hermann Hildebrandt). 1894 trat der junge Chemiker Felix Hoffmann dem Pharmakonzern bei. Dreser, Eichengrün und Hoffmann wären die Schlüsselfiguren bei der Entwicklung von Acetylsalicylsäure als Medikament Aspirin (obwohl ihre jeweiligen Rollen Gegenstand einiger Streitigkeiten waren): 65–68

1897 begann Hoffmann Arbeiten, um einen weniger reizenden Ersatz für Salicylsäure zu finden. Es ist allgemein anerkannt, dass er sich dieser Idee zuwandte, weil sein Vater unter den Nebenwirkungen der Einnahme von Natriumsalicylat gegen Rheuma litt.: 68

1853 hatte Charles Frédéric Gerhardt die ersten Methoden zur Herstellung von Acetylsalicylsäure veröffentlicht.:46–48 Im Verlauf seiner Arbeiten zur Synthese und zu den Eigenschaften verschiedener Säureanhydride mischte er Acetylchlorid mit ein Natriumsalz der Salicylsäure (Natriumsalicylat). Es folgte eine heftige Reaktion, und die resultierende Schmelze verfestigte sich bald. Da es zu diesem Zeitpunkt keine Strukturtheorie gab, nannte Gerhardt die Verbindung „salicylsäuresäureanhydrid“ (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Als Gerhardt versuchte, den Feststoff in einer verdünnten Natriumcarbonatlösung zu lösen, zersetzte er sich sofort zu Natriumsalzen von Salicylsäure und Essigsäure. 1859 erhielt ein österreichischer Chemiker, Hugo von Gilm, durch Reaktion von Salicylsäure und Acetylchlorid analytisch reine Acetylsalicylsäure (die er acetylierte Salicylsäure, acetylierte Salicylsäure nannte). 1869 wiederholten Schröder, Prinzhorn und Kraut sowohl die Synthese von Gerhardt (aus Natriumsalicylat) als auch von Gilm (aus Salicylsäure) und kamen zu dem Schluss, dass beide Reaktionen dieselbe Verbindung ergaben – Acetylsalicylsäure. (Prinzhorn wird in der Arbeit die Durchführung der Experimente zugeschrieben.) Sie sollten ihr zuerst die richtige Struktur mit der Acetylgruppe zuordnen, die an den phenolischen Sauerstoff gebunden ist.

Es ist wahrscheinlich, dass Hoffmann dies tat, wie es die meisten Chemiker getan haben Immer getan, angefangen mit dem Studium der Literatur und der Neuerstellung der veröffentlichten Methoden.:70 Am 10. August 1897 (laut seinen Laborheften) fand Hoffmann eine bessere Methode zur Herstellung von ASS aus Salicylsäure, die mit Essigsäureanhydrid unter Rückfluss erhitzt wurde. 25

Eichengrün schickte ASS zum Testen an die Pharmakologiegruppe von Dreser, und die ersten Ergebnisse waren sehr positiv. Der nächste Schritt wären normalerweise klinische Studien gewesen, aber Dreser lehnte eine weitere Untersuchung von ASS wegen Salicylsäure ab. s Ruf, das Herz zu schwächen – möglicherweise eine Nebenwirkung der hohen Dosen, die häufig zur Behandlung von Rheuma eingesetzt werden. Dresers Gruppe war bald damit beschäftigt, Felix Hoffmanns nächsten chemischen Erfolg zu testen: Diacetylmorphin (das das Bayer-Team aufgrund des heldenhaften Gefühls, das es ihnen gab, bald als Heroin brandmarkte). Eichengrün, frustriert von Dresers Ablehnung von ASA, ging direkt zu Bayers Berliner Vertreter Felix Goldmann, um unauffällige Studien mit Ärzten zu arrangieren. Obwohl die Ergebnisse dieser Studien ebenfalls sehr positiv waren und keine Berichte über die typischen Salicylsäurekomplikationen vorlagen, war Dreser immer noch zurückhaltend. Carl Duisberg intervenierte jedoch und plante vollständige Tests. Bald gab Dreser das Potenzial von ASA zu und Bayer beschloss, mit der Produktion fortzufahren. Dreser schrieb einen Bericht über die Ergebnisse, um das neue Medikament bekannt zu machen. Darin ließ er jede Erwähnung von Hoffmann oder Eichengrün aus .: 71–74: 25–26 He wäre auch der einzige der drei, der Lizenzgebühren für das Medikament erhalten würde (um es zu testen), da es für kein Patent in Frage käme, das die Chemiker möglicherweise für die Herstellung des Arzneimittels angemeldet hätten. Viele Jahre lang schrieb er jedoch Aspirins Entdeckung zu ausschließlich an Hoffmann.:71–74:22–26

Die Kontroverse darüber, wer hauptsächlich für die Entwicklung von Aspirin verantwortlich war, breitete sich über einen Großteil des 20. Jahrhunderts bis in das 21. Jahrhundert aus. Obwohl der Ursprung von Aspirin war in der akademischen Forschung und Bayer war nicht der erste, der es synthetisierte. Ab 2016 beschrieb Bayer Hoffman immer noch als „eine schmerzlindernde, fiebersenkende und entzündungshemmende Substanz entdeckt“. Historiker und andere haben auch Bayers frühe Berichte über die Bayer-Synthese in Frage gestellt, in denen Hoffmann hauptsächlich für den Bayer-Durchbruch verantwortlich war. 1949, kurz vor seinem Tod, schrieb Eichengrün einen Artikel mit dem Titel „Fünfzig Jahre Asprin“, in dem er behauptete, er habe Hoffmann den Zweck seiner Forschung nicht mitgeteilt, was bedeutet, dass Hoffmann lediglich Eichengrüns Forschungsplan durchführte und das Medikament dies tun würde Ich bin nie ohne seine Anweisung auf den Markt gegangen. Diese Behauptung wurde später durch Untersuchungen des Historikers Walter Sneader gestützt. Axel Helmstaedter, Generalsekretär der Internationalen Gesellschaft für Geschichte der Pharmazie, stellte anschließend die Neuheit der Forschung von Sneader in Frage und stellte dies fest In mehreren früheren Artikeln wurde die Hoffmann-Eichengrün-Kontroverse ausführlich erörtert. Bayer konterte Sneader in einer Pressemitteilung, wonach Hoffmann und Eichengrün den Aufzeichnungen zufolge gleiche Positionen innehatten und Eichengrün nicht Hoffmanns Vorgesetzter war. Hoffmann wurde im US-Patent als Erfinder genannt, was Sneader nicht erwähnte. Eichengrün, der 1908 verließ er Bayer, hatte mehrere Möglichkeiten, die Priorität zu beanspruchen, und hatte dies noch nie vor 1949 getan. Er beanspruchte und erhielt keinen Prozentsatz des Gewinns aus Aspirinverkäufen.

Benennung des Arzneimittels Edit

Der Name Aspirin wurde vom Namen der Chemikalie ASA – Acetylspirsäure in deutscher Sprache abgeleitet.Spirsäure (Salicylsäure) wurde nach der Mädesüßpflanze Spirea ulmaria benannt, von der sie abgeleitet werden konnte.:40 Aspirin nahm a- für die Acetylierung, -spir- von Spirsäure und fügte -in als typischen Medikamentennamen hinzu es ist leicht zu sagen. In der letzten Runde der Namensvorschläge, die über Bayer verbreitet wurden, ging es um Aspirin und Euspirin. Sie befürchteten, Aspirin könnte Kunden an Aspiration erinnern, aber Arthur Eichengrün argumentierte, dass Eu- (was „gut“ bedeutet) unangemessen sei, da es normalerweise eine Verbesserung gegenüber einer früheren Version eines ähnlichen Arzneimittels anzeige. Da die Substanz selbst bereits bekannt war, beabsichtigte Bayer, den neuen Namen zu verwenden, um ihre Droge als etwas Neues zu etablieren. im Januar 1899 entschieden sie sich für Aspirin.:73:27

Rechte und VerkaufEdit

Unter der Führung von Carl Duisberg war Bayer den Standards ethischer Drogen im Gegensatz zu fest verpflichtet Patentarzneimittel Ethische Arzneimittel waren Arzneimittel, die nur über einen Apotheker erhältlich waren, normalerweise auf ärztliche Verschreibung. Die direkte Werbung für Medikamente bei Verbrauchern wurde von vielen medizinischen Organisationen als unethisch und stark abgelehnt. das war die Domäne der Patentarzneimittel. Daher beschränkte sich Bayer darauf, Aspirin direkt an Ärzte zu vermarkten.:80–83

Als die Produktion von Aspirin 1899 begann, verschickte Bayer kleine Päckchen des Arzneimittels an Ärzte, Apotheker und Krankenhäuser und beriet sie über Aspirin „s verwendet und ermutigt sie, über die Wirkungen und die Wirksamkeit des Arzneimittels zu veröffentlichen. Als positive Ergebnisse eintrafen und die Begeisterung zunahm, bemühte sich Bayer, Patente und Marken zu sichern, wo immer dies möglich war. In Deutschland war es nicht patentfähig (obwohl es kurz vor Aufhebung der Entscheidung angenommen wurde), aber Aspirin wurde in Großbritannien (eingereicht am 22. Dezember 1898) und den Vereinigten Staaten (US-Patent 644.077, erteilt am 27. Februar 1900) patentiert. Das britische Patent wurde 1905 aufgehoben, das amerikanische Patent wurde ebenfalls belagert, aber letztendlich aufrechterhalten.:77–80

Angesichts des wachsenden legalen und illegalen Wettbewerbs um die weltweit vermarktete ASA arbeitete Bayer daran, die Verbindung zwischen diesen zu festigen Bayer und Aspirin. Eine Strategie, die entwickelt wurde, bestand darin, von der Verteilung von Aspirinpulver für Apotheker auf Pillenform auf die Verteilung standardisierter Tabletten umzusteigen – einschließlich des markanten Bayer-Kreuzlogos. 1903 gründete das Unternehmen eine amerikanische Tochtergesellschaft mit einer umgebauten Fabrik in Rensselaer, New York, um Aspirin für den amerikanischen Markt ohne Einfuhrzölle herzustellen. Bayer verklagte auch die ungeheuerlichsten Patentverletzer und Schmuggler. Die Versuche des Unternehmens, an seinen Aspirin-Verkäufen festzuhalten, stießen bei Kritikern und der American Medical Association auf Kritik, insbesondere nach dem Pure Food and Drug Act von 1906, der die Aufnahme von Markenarzneimitteln in das United States Pharmacopeia verhinderte. Bayer notierte absichtlich ASA verschlungener Gattungsname (Monoessigsäureester der Salicylsäure), um Ärzte davon abzuhalten, sich auf etwas anderes als Aspirin zu beziehen.:88–96:28–31